张运院士：通心络CAPITAL研究成功所在——打破传统研究桎梏，遵循临床实际情况

      他汀类药物对动脉粥样硬化（AS）和心血管结局的有益作用已得到充分证实，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防治的基石。然而，有相当一部分ASCVD高危患者，即使采用高强度他汀治疗，仍然存在心血管事件残余风险。

      此外，他汀类药物剂量加倍后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仅降低6%，且长期大剂量使用他汀治疗，可能会导致新发糖尿病、肌病/肌溶解、出血性脑卒中、肝功能损害等不良反应。

      肠道胆固醇吸收抑制剂依折麦布降低LDL-C的幅度有限，目前作为他汀的辅助治疗应用；PCSK9抑制剂降脂效果很好，但费用较高，只适用于少数他汀疗效不佳或难以耐受的患者。因此，寻求安全有效的抗AS新药势在必行。

      基于既往降脂和稳定斑块的基础研究证据，通心络胶囊被纳入到抗动脉粥样硬化的科研项目中。2019年，由张运院士团队牵头开展“应用通心络胶囊干预颈动脉斑块的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究”结果正式发布（简称“CAPITAL”研究）。研究证实，在亚临床AS患者中，基于现代常规抗AS治疗基础上，通心络胶囊可延缓颈动脉内中膜厚度（IMT）、斑块面积和血管重构的进展，引发国内外专家学者的高度关注和热议，为通心络胶囊抗动脉粥样硬化增添了坚实有力的循证依据。

     本文整理中国工程院、山东大学齐鲁医院张运院士在第十八届国际络病学大会的精彩发言，为读者系统、详细地回顾通心络CAPITAL研究的经典设计与重磅结果。

张运院士

CAPITAL研究设计科学合理，为研究成功打下牢固的基石

为什么选用通心络胶囊作为主要研究药物？

      早在1996年，通心络胶囊就被当时的国家食品药品监督管理局批准，用于治疗心绞痛和缺血性脑卒中。前期基础研究证明，通心络可以通过降脂、抗氧化和抗炎作用缩小和稳定AS斑块。

      由中国医学科学院阜外医院杨跃进教授完成的“通心络胶囊防治急性心肌梗死介入治疗后心肌无复流的多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照临床研究”——ENLEAT研究显示，在常规西药治疗基础上加用通心络胶囊，显著降低了心梗术后心肌无复流发生率，缩小心肌梗死面积。但仍缺乏通心络胶囊抗AS的大规模、多中心、随机、双盲的临床研究证据。

      基于临床上寻找和验证安全、有效治疗AS药物的急切需求，以及通心络胶囊的前期多项研究结果。张运院士团队启动了CAPITAL研究，旨在明确在大样本的中国亚临床AS患者中，经过为期24个月的通心络胶囊治疗，能否通过减少IMT和斑块面积而延缓颈动脉斑块的进展，进而验证通心络胶囊在防治动脉粥样硬化性心血管疾病方面的安全性和有效性。

为什么选用IMT作为主要研究终点？

      该研究的主要观察终点是用药24个月后双侧颈动脉12个测量部位平均IMT的年平均变化率的组间差值；次要观察终点包括用药24个月后颈动脉斑块最大面积、血管重构指数、血脂水平、高敏C反应蛋白以及首发主要心血管事件复合终点。

       “既往许多研究证实，IMT可预测人群的心血管事件，已成为评价多种抗AS药物疗效的替代指标。”张运院士介绍，早在2007年，国际期刊《循环》（Circulation）上就发表了一篇纳入8项RCT研究的汇总分析，当时的数据显示，颈总动脉IMT每增加0.1毫米，心肌梗死发病风险增加15%，脑卒中发病风险增加18%。因此，结合当时对IMT的诸多研究结果，张运院士团队选用了IMT作为CAPITAL试验的主要研究终点。

      事实上，后期不断开展的研究证明了选择IMT作为主要研究终点的前瞻性。2021年，著名动脉粥样硬化杂志ATVB，发布了一篇研究IMT对于冠心病诊断重要性的汇总分析，发现超声测量所得的颈总动脉IMT对于区分显著性/非显著性冠脉狭窄、辨别单支/两支/多支血管病变都具有非常显著的作用，也证实IMT和冠心病诊断密切相关。

       时至今日，IMT已成为多种抗AS药物疗效评价的替代指标，再次印证了张运院士团队当年对IMT这一终点选择的精妙之处。

通心络显著降低IMT和斑块面积、延缓逆转血管重构、安全性良好

研究挑战和突破点：“多重危险因素”+“基础西药治疗”

      CAPITAL研究纳入我国18个省35家临床中心的1212例受试者，所有受试者随机分为通心络组（N=607）和安慰剂组（N=605）。通心络组和安慰剂组均有超过50%的患者有高血压病史，部分患者有糖尿病病史、抽烟史，因此基线人群是一个具有“多重危险因素”的人群。

      同时，这些患者在随机分组时，大多已经接受了基础西药治疗（如阿司匹林、他汀类药物、ACEI/ARB、钙离子拮抗剂等），这也是CAPITAL试验的一个重要特点——没有限制患者的基础西药治疗。

      张运院士强调，这些药物本身就会对IMT造成影响，所以，在西药治疗的基础上，通心络胶囊是否还能够进一步干预AS斑块变化，是本研究的重磅突破之一。

主要终点IMT：显著降低

图2：主要终点IMT

      如图2所示，虚线代表安慰剂组，实线代表通心络组。结果显示，尽管两组患者均在使用基础西药治疗，但安慰剂组的IMT在持续上升，而通心络组的IMT则倾向下降，两组的IMT朝着相反的方向变化，并在随访12个月时达到显著性差异。24个月时，通心络组和安慰剂组的平均IMT年变化率分别为-0.00095毫米（95%CI：-0.00330~-0.00141）和0.01312毫米（95%CI：0.01076~0.01548），差值为-0.01407（95%CI：-0.01740~-0.01073，P<0.001）。

次要终点斑块面积：显著减小

图3：次要终点斑块面积

      如图3所示，图3-A为血管长轴斑块面积，3-图B为血管短轴斑块面积，蓝线为通心络组，红线为安慰剂组。从两图可见，与基线比较，通心络组治疗24个月时颈动脉长轴和短轴最大斑块面积分别减小0.513 mm²和0.234 mm²，而对照组分别增加1.671 mm²（P=0.003）和3.031 mm²（P＜0.001）。

次要终点血管重构指数：恢复正常水平

图4：次要终点血管重构指数

      血管重构指数（RI）分为两类，RI＜0.95为负性重构，RI＞1.05为正性重构，比值在0.95-1.05之间则为无重构。血管重构与颈动脉斑块发展过程中发生的代偿性血管扩张（正性重构）或收缩（负性重构）相关。从图4可见，RI＜0.95组中，24个月时通心络组显著增加（交互P值=0.008）；RI＞1.05组中，两组12个月和24个月时均减低，但通心络组减低程度大于安慰剂组（P<0.001，交互P值<0.001）。因此，无论正性还是负性重构，服用通心络胶囊后，都会趋向回归正常。

次要终点首发主要心血管事件：发生率显著减低

图5：次要终点首发主要心血管事件

      图5，蓝线是通心络组，红线是安慰剂组。通心络组主要心血管事件首发时间显著晚于安慰剂组，且两条曲线一直在分离，到24个月时两组心血管事件发生率有成倍的差距，达到显著统计学差异（7.7% vs 13.2%，P=0.002）。进一步病因分析发现，不稳定心绞痛发生率降低是造成两组心血管事件显著差异的主要原因（P=0.005），这和通心络胶囊稳定斑块的作用具有直接关系。

药物相关副作用：两组之间无显著差异，证实通心络的用药安全

      通心络组和安慰剂组与治疗相关不良反应报告率分别为9.1%和7.4%（P=0.29），以上腹部不适和头痛最为多见。

      依从性分析显示，两组服用药物比例分别为通心络组98.2%，安慰剂组99.8%。因不良事件而停药的比例分别为通心络组2.2%（13/604），安慰剂组3.8%（23/605）。药物的相关副作用，两组之间没有显著差异，证实通心络胶囊比较安全。

CAPITAL研究登权威期刊，通心络干预动脉粥样硬化获国际认可

      CAPITAL研究证实，在亚临床AS患者中，在现代常规抗AS治疗的基础上，加用通心络胶囊治疗可以延缓颈动脉IMT、斑块面积和血管重构的进展，且安全性良好。不过，未来仍需要开展进一步的随机临床试验以明确通心络胶囊对于AS患者长期心血管事件的影响。

      2019年，本研究的相关论文发表于国际权威科技期刊《Nature》的子刊《SCIENTIFIC REPORTS》，获得国内外专家的广泛关注与认可。

      “在本研究发表的时候，有一个重要的困难。”张运院士回忆道：“这是我们国家在国际上发表的第一个虫类中药临床试验报告，而以往都是用草药，因此国际社会学术界对虫类中药抱有很大的抵触情绪，这是本研究发表的一个重要困难点。”尽管困难重重，张运院士团队依旧携手全国18个省市的35家研究中心攻坚克难，最终获得重磅成功。

      “研究发表以后，国家中医药管理局、中华中医药学会举行了盛大的新闻发布会，邀请了全国百余家新闻媒体参加了发布会。”张运院士对CAPITAL研究所获的国内外高度评价感到自豪：“中国科学院陈可冀院士、中华中医药学会前会长王国强和世界中医药学会联合会创会副主席兼秘书长李振吉都到会表示祝贺。”

     中国科学院葛均波院士发表评论指出：“张运院士为我们找到了阻断动脉粥样硬化发生发展的钥匙”。中国中医科学院院长、中国工程院黄璐琦院士在影响因子12.31的《Pharmacology Therapeutic》杂志上发表综述，指出“CAPITAL试验显示出通心络胶囊能减少斑块面积和血管重构指数，且无显著的副作用”这一结论。

结语

      张运院士牵头开展的CAPITAL研究用国际公认的评价方案，证实了通心络胶囊抗AS的安全性和有效性——可以显著延缓IMT、斑块面积、血管重构指数的进展，减少主要心血管事件发生率，且安全性良好。

      “近年来，国家始终在强调中医药循证医学研究的重要性，而CAPITAL研究是我们国家在世界上报道的第一个虫类中成药循证医学证据！”张运院士感叹道。

     《美国生理学杂志》编辑部也曾评价通心络胶囊“为未来可能发展成心脑血管病事件的高危患者点燃了希望之灯！”未来，围绕通心络胶囊抗AS的有效成分及其对AS防治作用的探索，尚有待专家学者们共同探索，期待CAPITAL研究取得的成果，能够为开展中医药循证医学研究和促进中医药国际传播提供助力。