女性生殖系统体细胞肿瘤起源的卵黄囊瘤 2 例
2018-12-19 钞晓培 谭先杰 马水清 现代妇产科进展
上皮性肿瘤伴卵黄囊瘤(yolk sac tumor， YST)成 分多见于呼吸消化道及泌尿道，女性生殖系统罕见， 2016 年该类肿瘤被建议统一命名为体细胞肿瘤起源 的 YST(SDYST)。目前国内外文献共报道了 36 例卵 巢 SDYST(绝经前女性卵巢 YST 起源不明，未纳入该 分析)， 13 例子宫内膜 SDYST，尚无宫颈、阴道及外阴 SDYST 的报道。2010 年 11 月至 20
上皮性肿瘤伴卵黄囊瘤(yolk sac tumor， YST)成 分多见于呼吸消化道及泌尿道，女性生殖系统罕见， 2016 年该类肿瘤被建议统一命名为体细胞肿瘤起源 的 YST(SDYST)。目前国内外文献共报道了 36 例卵 巢 SDYST(绝经前女性卵巢 YST 起源不明，未纳入该 分析)， 13 例子宫内膜 SDYST，尚无宫颈、阴道及外阴 SDYST 的报道。2010 年 11 月至 2017 年 12 月北京协 和医院共诊治女性生殖系统恶性肿瘤 13059 例，其中 2 例女性生殖系统 SDYST， 占0．015%。SDYST 临床表 现主要为腹部包块、阴道不规则出血及子宫增大。该 类肿瘤侵袭性强，预后差， CA125 及甲胎蛋白(AFP) 等肿瘤标记物术前常升高，疾病得以控制时恢复正 常，疾病进展时再次升高。诊断主要依据组织学及免 疫组化。目前治疗多采取根治性手术及术后辅助治 疗。现结合我院诊治病例及文献报道对 SDYST 进行 描述，以增加临床认识。
1 临床资料
例 1， 28 岁，已婚，因“经期延长、经量增多 1+年，腹胀 1 个月”于 2010 年 11 月 9 日就诊于我院。外院超声提示大量 腹水，除外消化系统疾病后行诊断性刮宫，术后病理:(子宫 内膜、宫颈内膜)子宫内膜腺癌，伴腺体鳞化。2010 年 10 月 20 日曾于当地医院行“剖腹探查术+病灶活检术”，术中见大 网膜有一约 20cm×10cm×6cm 瘤结节，与横结肠粘连致密，盆腔腹膜弥漫粟粒样瘤结节。术后病理示:(腹膜、大网膜) 子宫内膜样腺癌伴卵黄囊样分化。术后第 7 天予 TAP 静脉 腹腔联合化疗 1 程(紫素 120mg+阿霉素 60mg 静脉化疗、顺 铂150mg 腹腔化疗)。入院查体:宫体如孕 8 周大，质软。经 阴道超声提示:子宫增大(6．5cm×6．9cm×4．6cm)，内膜明显 增厚 1．4cm，回声不均，内膜周边血流信号较丰富;双侧附件 区未见明显异常。肿瘤标记物 CA125 129U/ml(正常值≤ 35U/ml)， CA199 23U/ml(正常值≤34U/ml)， AFP 1522ng/ml (正常值≤20ng/ml)， β-HCG 518．9mIU/ml(正常值≤5mIU/ ml)。2010 年 12 月 8 日我院行“肿瘤细胞减灭术，完全切 净。子宫大小为 10cm×8cm×5cm，剖视子宫，宫腔内可见菜 花样肿物伴坏死，中等质地，大小 6cm×3cm×2．5cm，肿瘤切 面灰白色。术后病理:(子宫内膜)高-中分化子宫内膜样癌 伴卵黄囊瘤样分化， FIGO Ⅳ期，两种成分间可见明显转化 区，转移瘤的成分和原发病灶相同，而子宫肌层、宫颈、阑尾、 双附件及髂淋巴结均未见肿瘤转移。免疫组化:卵黄囊肿瘤 细胞过碘酸希夫反应(PAS)染色阳性;卵黄囊瘤成分 AFP 染色强阳性，而子宫内膜样腺癌成分为阴性;AE1/AE3 在子 宫内膜样腺癌和卵黄囊瘤两种成分均染色阳性;子宫内膜样 腺癌染色阳性:EMA、 CA125 和 CK7，证实其为上皮性肿瘤， 并且 p53(灶性+);EＲ、 PＲ 和 HCG 在两种肿瘤成分染色均 阴性。术后 2 天，血清 AFP 和 β-HCG 分别降至 166．4ng/ml、 13．7mIU/ml，而 CA125 降至正常。术后辅以 6 程 TC(紫杉 醇、卡铂)， AFP 在 TC 化疗 4 程后恢复正常，但 β-HCG 降而 复升，给予 EMA/EP(依托泊苷、甲氨蝶呤和放线菌素/依托 泊苷和顺铂)2 程、 PEB(顺铂、依托泊苷和博来霉素)2 程， β-HCG 仍波动于 5～ 20mIU/ml。考虑此现象为异常的垂体反 馈，停止化疗严密观察随访。3 个月后患者的血清 AFP 及 β-HCG 再次升高，予 2 疗程 FAVE 方案(氟脲苷、更生霉素、 依托泊苷和长春新碱)行姑息性化疗，血清 AFP 升至 311． 1ng/ml， β-HCG 升至 2716．5mIU/ml。给予奥沙利铂 200mg、 环磷酰胺 800mg 静脉化疗 1 程，患者放弃进一步治疗，失访。
例 2， 58 岁，绝经后女性，因“自触及下腹部包块 20+天， 伴大便困难、尿频”于 2017 年 3 月就诊于我院。超声提示: 子宫后方混合回声 13．5cm×9．0cm×10．7cm，壁及分隔上可探 及短条状血流信号，局部囊腔内可见不规则团块状中等回 声，范围约 6．1cm×5．1cm×5．0cm，未探及明显血流信号。肿 瘤标记物 AFP 219．7ng/ml， CA125、 CA199 及 CEA 均正常。 合并高血压、糖尿病、心肌梗死史。妇科查体:右附件区可扪 及直径约 15cm 囊实性包块，界清，活动度欠佳。2017 年 3 月于我院行“开腹探查+全面分期术”。术中见子宫及左附件萎缩，右卵巢肿瘤直径约 10cm，且与周围肠管、腹膜粘连 固定，余处探查未见转移灶。术后石蜡病理:(右附件)卵巢 透明细胞癌，伴卵黄囊瘤成分，可见两种成分的过渡区。免 疫组化:(蜡块 1)AFP(部分+)， SALL-4(+)， EMA(部分+)， CK7(部分+)， p53(－)， EＲ(－)， PＲ(－)， PAX-8(部分+)， P16 (部分+)， Vimentin(－)， WT-1(－)， CK20(局灶+)， Ki-67(index 约 55%)， OCT3/4(－)， Napsin A(－);(蜡块 2) SALL-4 (局部+)， CK7(+)， EMA(+)， Napsin A(－);(蜡块 3)AE1/ AE3(－)， Napsin A(－)。诊断:卵巢透明细胞癌伴卵黄囊瘤 Ic 期。术后经我院妇科肿瘤专业组讨论，给予 PEB(按周) 化疗 3 程，血清 AFP 在第 1 程化疗后恢复正常， CA125 及 CA199 在术前、术后化疗过程及随访中均正常。第 3 疗程 PEB 化疗后，患者发生急性心肌梗死、急性脑梗死而暂停化 疗，目前仍在继续随访中。无瘤生存期 9 个月。2 例患者的 临床特点及免疫组化特点见表 1、表 2。
2 讨 论
YST 多发生于女性和男性生殖道，尤其是性腺， 也可发生于性腺外区，最常见的是骶尾区、大脑、纵 膈和腹膜后［1－3］。在女性生殖道， YST 很少发生于卵 巢以外的组织，如子宫体、宫颈、阴道或外阴［4－6］，其 中阴道是性腺外 YTS 最常见的区域［7］，但阴道原发 YST 非常少见。上皮性肿瘤伴 YST 成分最常发生于 呼吸消化道及泌尿道。女性生殖道的苗勒氏管上皮 性肿瘤可发展为滋养细胞肿瘤或 YST，但较罕见，大 部分为腺癌伴 YST 成分同时伴/不伴绒癌、胚胎癌。 Mcnamee 等提议将这些上皮性肿瘤伴 YST 成分的叫 做“体细胞来源的 YST”，并且建议对不同部位发生 的此种肿瘤进行统一命名［8］。
2．1 女性生殖系统体细胞肿瘤起源的 YST 的发生机制
卵巢 YST 是原始生殖细胞沿卵黄囊方向分化 的结果，是儿童和青春期女性常见的卵巢恶性肿瘤 之一，多发生于 30 岁之前，少见于 40 岁以上女性， 发生于绝经后妇女罕见，且多伴发卵巢上皮性肿瘤［9］，或更罕见的没有可辨认的卵巢上皮性肿瘤前 体。对于绝经后女性卵巢 YST 的起源存在多种学 说，目前认为肿瘤化生是最佳理论，即体细胞癌获得 生殖细胞分化能力从而出现卵巢上皮性肿瘤伴 YST 成分［10］。性腺外原发生殖细胞肿瘤的发生机制存 有争议，文献报道中起源于子宫内膜样腺癌的卵巢 YST 支持性腺外 YST 可能起源于体细胞肿瘤，通过 异常分化而来。本文报道的 2 例患者组织学均可见 上皮性肿瘤及 YST 两种成分的过渡区，再次证实了 这类肿瘤中的 YST 成分来源于体细胞肿瘤的异常分化。
2．2 女性生殖系统体细胞肿瘤起源的 YST 的临床特点
卵巢 SDYST 的临床表现无特异性，多为阴道 不规则出血、腹部包块、腹痛、腹胀或子宫增大，但其 侵袭性较卵巢单纯 YST 更强，即使早期，预后也很 差。子宫内膜原发 YST 转移发生早，且易侵袭到周 围组织，转移途径为血液和淋巴系统。子宫内膜 SDYST 的临床表现尚不明确。本文报道的第 1 例患者为子宫内膜 SDYST，其血清学 AFP 及 CA125 术后 迅速下降，疾病进展时升高，表明两者可作为该肿瘤 对治疗反应性及监测肿瘤复发和进展的标记物。 HCG 虽升高，但未得到组织病理学证实。通过文献 复习，已报道多例 HCG 升高但无组织学证据的病 例，表明其确实存在滋养细胞分化。第 2 例患者术 前仅血清 AFP 升高，术后辅助化疗 1 程后即恢复正 常，且在化疗过程中及化疗后随访中未见升高，影像 学检查也未证实肿瘤复发迹象。一般情况下， SDYST 患者血清学检查多可发现 AFP 升高，可轻度 增高或高达上万，并且与组织学中 YST 成分含量相 关［11］。但值得注意的是，极少数患者的血清学 AFP 处于正常范围内，可能与肿瘤期别较早相关。血清 学 CA125 常升高，并且在术后或肿瘤得到控制时显 著下降，而在疾病进展或复发时显著升高，此点同 AFP。大量 AFP 抑制了 T 淋巴细胞和免疫球蛋白 IgA 与 IgG 的产生，机体免疫功能严重受损，可能促 使癌细胞生长加快、肿瘤复发和(或)转移，患者预后 不良。
2．3 女性生殖系统体细胞肿瘤起源的 YST 的诊断 及鉴别诊断
女性生殖系统 SDYST 罕见且诊断困 难，发生率较难确定。自 1987 年 Ｒutgers 等［12］报道 了第 1 例起源于卵巢子宫内膜样腺癌的 YST，此后 有多例报道。目前国内外共36 例卵巢 SDYST 报道， 其中 1 例上皮性肿瘤成分为良性上皮性肿瘤-黏液 性囊腺瘤［13］， 1 例为透明交界性肿瘤［8］。恶性上皮 性肿瘤成分中，卵巢子宫内膜样腺癌较常见，共 12 例，卵巢透明细胞癌 11 例。值得注意的是，文献报 道中有 17 例为绝经后女性卵巢单纯 YST，考虑其所 起源的上皮性肿瘤成分被 YST 的过度生长所完全取 代［11］。此外，共报道了 13 例子宫内膜 SDYST，其中 1 例为绝经前子宫内膜原发 YST 伴透明细胞癌［14］， 12 例为绝经后女性子宫内膜原发 YST 伴恶性上皮 性肿瘤(恶性苗勒氏管混合瘤 2 例［15－16］，子宫内膜 腺癌 1 例［17］，浆液性腺癌 2 例［18－19］，混合性上皮性 肿瘤 7 例［19－20］)。目前尚无宫颈、阴道及外阴 SDYST 的报道。我院诊治的 2 例女性生殖道 SDYST 患者中，其原发部位分别为卵巢及子宫内膜。 当 YST 发生于性腺外部位，且发生在少见年龄 段，加之其组织学多样性及倾向于模仿体细胞肿瘤， 而使正确诊断极富有挑战［21］。其诊断主要根据组 织学及免疫组化，镜下可见上皮性肿瘤及 YST(疏松 网状结构、嗜酸性小体即 S-D 小体)两种组织成分的 典型组织学特点，但有时需与透明细胞癌、子宫内膜样腺癌等相鉴别。既往认为，免疫组化中 AFP 染色 阳性在 YST 的组织学诊断中很重要。但研究发现， 多种其它肿瘤也有此表现［22］，并且并非所有 YST 均 可表现为 AFP 阳性［23］。诊断 YST 的新标记物，如 GPC-3、 SALL-4 等对其组织学诊断也有帮助。CK7 和 EMA 是鉴别卵巢 YST 和子宫内膜样腺癌的重要 标记物， YST 中两者染色常为阴性，而在子宫内膜样 腺癌成分中常为阳性［8］。
2．4 女性生殖系统体细胞肿瘤起源的 YST 的治疗及预后
女性生殖系统 SDYST 极为罕见，目前尚无 标准治疗方案。由于 YST 的漏诊或误诊，治疗效果 不佳。目前治疗策略为初治时采取根治性手术切 除、术后辅助化疗，若初治时手术较困难，可先行新 辅助化疗。即使肿瘤初治时处于早期，由于 YST 成 分存在，需术后辅助治疗。卵巢原发 SDYST 患者初 始手术范围多采取肿瘤细胞减灭术或全面分期术， 但其化疗方案的选择使我们处于两难的境地。经长 期探索及临床经验积累，建议其初始化疗选择针对 恶性生殖细胞肿瘤的方案，然后添加以铂类为基础 的针对卵巢上皮癌的化疗方案［24］，如 PEB/PVB 方 案联合 TC 方案。从其转移及复发组织学角度考虑， 建议辅助治疗选择以铂类为基础的对卵巢上皮癌和 生殖细胞肿瘤均有效的化疗方案［8， 11］。 发生于子宫内膜、宫颈、阴道及外阴的 SDYST 患者，建议采用相应部位的肿瘤手术原则。由于女 性生殖系统卵巢外 SDYST 报道的病例极少甚至尚 无相关报道，其化疗方案尚不明确。需注意的是，对 于外阴 YST 的随访，血清学 AFP 并不是一个敏感的 肿瘤标记物［25］，其可能并不能帮助此疾病的诊断以 及在随访过程中监测肿瘤的复发，该点与卵巢 YST 不同［26］。此外，监测肿瘤治疗情况的较敏感的血清 学肿瘤标记物 AFP 在化疗期间常可达到正常，但是 这可能只反应了混合性肿瘤的一种成分的消退［27］。 卵巢 SDYST 侵袭性强，即使临床期别较早，预 后仍较差［11］，肿瘤前体子宫内膜腺癌的分化程度与 患者预后无关，而肿瘤分期及诊断时升高的肿瘤标 记物与患者预后有关［27］。YST 成分可在转移灶和 复发病灶中出现，相较于子宫内膜腺癌成分等肿瘤 前体，卵巢肿瘤的 YST 成分似乎是导致该罕见肿瘤 不良预后的主要原因［28］，近来，采取激进治疗的卵 巢 SDYST 的 I 期患者的预后有所改善。而生殖系统 其它部位发生的上皮性肿瘤起源的 YST 预后不详。
总之，女性生殖系统 SDYST 罕见，侵袭性强，需 尽早发现、正确诊断［29］。此外，尚需纳入更多病例以诊断、研究及随诊，以寻求最佳治疗方案，改善 其不良预后。
参考文献略。
原始出处：
钞晓培,谭先杰,马水清,向阳. 女性生殖系统体细胞肿瘤起源的卵黄囊瘤2例报道并文献复习[J]. 现代妇产科进展,2018,27(06):452-455.
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