基于HRD阳性的新辅助治疗策略，将滤泡性淋巴瘤合并三阴性乳腺癌患者化险为夷！

乳腺癌合并非霍奇金淋巴瘤是一种罕见的疾病，诊断和治疗都存在挑战。滤泡性淋巴瘤（FL）合并三阴性乳腺癌（TNBC）既往未见报道。一名46岁女性，因右侧乳腺肿物快速进展入院，既往患有未经治疗的晚期高肿瘤负荷FL。超声检查显示右侧乳腺有一8.3×3.6×4.1cm蕈样肿块，双侧腋窝淋巴结（LN）肿大。PET-CT示右侧乳腺肿块、膈肌两侧淋巴结、脾肿大、骨髓18F-FDG活性增高。右侧乳腺肿块活检显示TNBC。患者接受R-CHOP方案新辅助治疗，达到乳腺肿瘤部分缓解。然而，TNBC在3个周期的R-CHOP治疗后出现进展。根据对乳腺肿块进行的二代测序（NGS）检测显示同源重组修复（HRR）缺陷（HRD）评分为72分，研究者将新辅助治疗方案改为利妥昔单抗（rituximab）加白蛋白结合型紫杉醇和顺铂（R-TP），结果肿瘤显著消退。患者随后接受了右侧乳房切除术和腋窝淋巴结清扫术。患者术后定期监测，并接受R-TP和放疗辅助治疗。

FL合并HRD阳性TNBC，给诊断和治疗带来挑战。基于多学科团队（MDT）讨论和NGS检测结果的新辅助治疗策略保证了本例患者的良好结果。

研究背景

癌症幸存者罹患第二原发恶性肿瘤的风险增加。多原发恶性肿瘤（MPMs）占癌症病例的0.4-18.4%。然而，乳腺癌（BC）和滤泡性淋巴瘤（FL）异时或同时出现的情况罕见。目前尚不清楚这两种肿瘤是否通过相互促进的机制发生，并且对于BC合并FL患者的治疗缺乏共识，因为每种疾病的不同阶段预示着不同的预后，需要完全不同的治疗。治疗决策应由多学科团队（MDT）在严格权衡两种恶性肿瘤的个体预后后，达成双赢的局面。

TNBC占BCs的10%-15%，是最具侵袭性的亚型，预后极差。目前，无远处转移的TNBC的治疗方式包括手术、化疗和放射治疗。新辅助化疗适用于局部晚期（T1c或以上）或有限临床淋巴结阳性的TNBC患者，目的是降低疾病分期，并评估全身性治疗的效果。研究证明，在传统新辅助治疗方案的基础上加用铂类药物能够进一步改善TNBC患者的缓解情况并延长生存期，尤其是在HRD阳性的患者中。

本文报道了首例TNBC合并高肿瘤负荷FL并采用新辅助靶向治疗联合化疗成功治疗的病例，并对相关文献进行综述。

病 例

一名46岁女性于2022年1月因右侧可触及乳腺肿块到本诊所就诊。超声检查示右侧乳腺11点钟位置有一2.3 cm×1.7cm×1.3cm低回声肿块，BI-RADS分级4a级。双侧腋窝多发肿大淋巴结（LNs）。患者既往病史为低级别FL，需观察等待（图1）。2020年12月定期健康体检发现腹膜后肿块，活检提示1-2级FL。免疫组织化学（IHC）显示CD21（FDC）、CD20、CD23、CD10、BCL-2和BCL-6表达阳性，cyclin D1表达阴性。Ki-67阳性指数为20%。PET-CT示腹膜后淋巴结明显摄取（SUVmax 7.6），摄取面积为4.1×2.9cm。双侧腋窝、左侧胸骨旁、椎旁、腹腔内、盆腔内和双侧腹股沟淋巴结也有18F-FDG的摄取。在血液科医生的密切监测下，患者在一年多的时间里一直保持着良好的体能状态并且没有任何症状。

图1

医师立即建议患者接受开放活检或穿刺活检，以确定右侧乳腺肿块的性质。但由于个人原因，患者拒绝了。2022年10月，患者因右乳大肿块伴皮肤受累就诊。自2022年8月以来，患者还出现反复发热伴头痛、寒战和关节痛，随后出现呼吸急促和右侧乳腺肿块快速进展。超声检查示右侧乳腺8.3×3.6×4.1cm肿物，双侧腋窝三级淋巴结肿大。全身PET-CT示右侧乳腺高代谢肿块，膈肌两侧淋巴结高代谢。研究者还在肿大的脾脏和骨髓中检测到18F-FDG活性增加（图2A）。然后对右侧乳腺肿块进行活检，病理学检查显示未发现特殊类型，组织学3级TNBC，Ki-67指数为70%（图3A-D）。血常规示白细胞（WBC 114.28×109/L）和淋巴细胞计数（LY 106.73×109/L）明显偏高，血红蛋白（HGB 97g/L）偏低，乳酸脱氢酶（LDH 443U/L）升高。还检测到异常的血清肿瘤标志物，包括CA19-9为189.2 U/mL，CA125为938.0 U/mL，CA15-3为183.5 U/mL。骨髓穿刺和活检证实了FL的骨髓浸润（图3K和L）。因此，研究者确认了FLIPI评分为4分的IV期FL和局部晚期TNBC，并且这两者均适合接受全身性治疗。

图2

图3

患者随后接受了R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和泼尼松）新辅助治疗。2个周期R-CHOP治疗后，CT检查显示右侧乳腺肿块由8.5× 6.7cm减小至4.9×5.6cm（图4A、B、E、F），根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版显示部分缓解（PR）。WBC、LY和LDH降至正常范围。CA15-3降至99.3 U/mL。然而，完成第三个周期R-CHOP后，右侧乳腺肿块迅速增大（图4C和G）。对乳腺肿瘤样本进行的NGS显示HRD评分为72分，并且ARID1A、FBXW7、SLX4和TP53基因有致病性突变。根据NGS结果，新辅助治疗方案改为R-TP（利妥昔单抗、白蛋白结合型紫杉醇和顺铂）。患者对R-TP方案反应良好，肿瘤迅速缩小，从7.4×8.7cm降至3.9×3.7cm（图4D和H）。经过3个周期的R-TP方案治疗后，CA15-3降至51.8 U/mL。再次行PET-CT检查，显示膈肌两侧高代谢淋巴结体积缩小，18F-FDG摄取减低，还检测到脾脏的体积显著缩小和18F-FDG摄取显著降低（图2B）。

图4

患者随后行右侧乳腺癌改良根治术及右侧腋窝淋巴结清扫术。右腋窝淋巴结病理检查显示TNBC淋巴结转移（1/50）和FL浸润（49/50）（图3E-J）。TNBC病理分期为T3N1M0、IIIA期。术后患者继续接受3个周期的R-TP方案治疗，并接受乳腺癌辅助放疗。

讨 论

霍奇金淋巴瘤治疗后发生乳腺癌已是公认的事实，尤其是在接受过放化疗的女性患者中。然而，乳腺癌和NHL并存的情况罕见，这使得临床诊断和治疗相当具有挑战性。包括本例在内，文献共报道了17例BC合并FL。报告数据的摘要列于表1中。在本例中，患者被诊断为未接受治疗的IV期FL和HRD阳性局部晚期TNBC的双重表现。值得注意的是，该病例是唯一一个在BC之前检出FL的病例，也是唯一一个FL合并TNBC的病例。

表1

根据本例，尚不清楚TNBC与FL之间是否存在直接关系。理论上，共存的淋巴瘤可能通过削弱免疫系统，使免疫细胞介导的抗肿瘤通路失效，从而引发继发性癌症的发展。鉴于FL首先发生，并且在检出TNBC之前未接受过治疗，因此之前的淋巴瘤可能是共存BC的一个原因。然而，需要进一步的证据来阐明潜在的机制。

TNBC合并FL的诊断面临挑战。淋巴结肿大是淋巴瘤的常见表现。然而，乳腺癌除了原发乳腺肿块外，也可能出现腋窝淋巴结肿大。在这种情况下，体格检查和影像学检查（包括US和PET-CT）不能鉴别淋巴结肿大的起源。腋窝淋巴结穿刺活检或切除活检，再进行组织学和免疫组织化学染色是评估腋窝淋巴结的准确方法。根据文献综述，在报道的病例中，大多数FL是通过腋窝淋巴结切除活检诊断的（表1）。在本病例中，还进行了腋窝淋巴结清扫和IHC染色，以对FL和TNBC进行准确分期。此外，对肿瘤患者进行定期随访和系统检查，以提高共存恶性肿瘤的检出率。

之前报道的大多数BCs术后接受辅助治疗，早期FLs仅接受随访（表1），而本病例的两种恶性肿瘤均迅速进展，急需全身治疗。当务之急是尽快稳定皮肤受累的大TNBC和骨髓受累的播散性FL，同时在全身治疗的同时寻求乳房切除的机会。R-CHOP是FL的标准一线治疗方案，由于该方案中的多柔比星+环磷酰胺联合治疗可能对初治TNBC也有效，因此R-CHOP经MDT讨论后作为一线治疗方案。虽然研究者最初的假设已得到验证，但原发性BC对该方案表现出早期耐药。NGS检测发现FBXW7基因无义突变可能是耐药的机制。通过引入终止密码子，该突变会导致蛋白的早期截短，FBXW7的缺失已被证明会降低肿瘤细胞对多柔比星的敏感性。

NGS基因分型还提供了基因组变异的信息，可指导精准医疗。本例将新辅助治疗方案转换为白蛋白结合型紫杉醇和铂类药物，不仅是基于铂类药物的加入可能会扩大新辅助治疗在三阴性乳腺癌中的疗效，同时也是基于高HRD评分和多个HRR基因（ARID1A和SLX4）突变的NGS结果，提示DNA双链断裂修复缺陷和肿瘤细胞对铂类药物的敏感性。此外，PARP抑制剂已被证明能够为携带BRCA以外HRR突变的BC患者带来临床获益。由于较高的肿瘤突变负荷，HRD阳性TNBC对免疫检查点阻断（ICB）也敏感，FL也是如此。在任何一种恶性肿瘤进展后，均可将ICB联合PARP抑制剂视为挽救性治疗。该病例的最大挑战是制定一个有充分依据的治疗策略，而不是遵循常规。

据研究者所知，这是第一例局部晚期TNBC合并晚期FL的病例。本文结合相关文献讨论了其治疗。在MDT讨论和NGS的基础上果断实施和修改新辅助治疗方案，保证了该病例的良好结果。

参考文献：

Zhu, Zhou et al. “Successful Treatment of Concurrent Follicular Lymphoma and Triple-Negative Breast Cancer Using Rituximab Plus Nab-Paclitaxel and Cisplatin: A Case Report and Literature Review.” OncoTargets and therapy vol. 16 905-911. 1 Nov. 2023, doi:10.2147/OTT.S430273