J Exp Med：科学家发现治疗癌症的新方法
2018-03-17 佚名 medicalxpress
科学家们发现，一种称为TAK1的酶在先天免疫反应中起着“双重作用剂”的作用，可以作为炎症和细胞死亡的意外调节剂。这些发现突出表明TAK1抑制作为潜在的癌症治疗手段。
科学家们发现，一种称为TAK1的酶在先天免疫反应中起着“双重作用剂”的作用，可以作为炎症和细胞死亡的意外调节剂。这些发现突出表明TAK1抑制作为潜在的癌症治疗手段。
TAK1是一种已知促进炎症的激酶，TAK1也能抑制炎症。
研究人员在小鼠免疫细胞巨噬细胞中发现，TAK1在抑制炎症和细胞死亡方面起着关键作用，阻断了NLRP3炎性体的自发激活。NLRP3炎性体是一种蛋白质复合物，当激活时，它能帮助先天免疫系统识别并快速防御细菌、病毒和其他威胁。但NLRP3的激活也与人类疾病有关，包括骨髓增生性和炎症性疾病。
自从Kanneganti在十多年前发现它的功能以来，NLRP3一直是超过3500种科学出版物的焦点。该研究的通讯作者Kanneganti说:“尽管NLRP3在炎症、感染和免疫方面进行了不断的研究和核心作用，但对NLRP3的激活及其相关细胞死亡途径的精确调控机制还不清楚。”这些发现表明，TAK1是NLRP3炎性内稳态的中央调控因子。
她说:“这一发现进一步证明，在癌症治疗中，TAK1和其他分子的抑制剂可能会促进肿瘤细胞的死亡。”
NLRP3激活通常需要两个信号。
如果没有TAK1，小鼠骨髓中产生的巨噬细胞在实验室中自然死亡，即使没有信号通常需要激活NLRP3。巨噬细胞与TAK1没有。但是正常的(野生型)巨噬细胞在接受TAK1抑制剂治疗后死亡。
“这种自发的细胞死亡是出乎意料的，”Subbarao Malireddi博士说。“我们继续证明，缺乏TAK1的巨噬细胞死于自发激活的信号通路，促进NLRP3炎症激活和细胞死亡。”
TAK1缺陷的后果包括激活RIPK1和caspase-1酶的生化级联反应。 Caspase-1促使蛋白质如IL-18和IL-1β的产生，其通过炎性细胞死亡途径（pyroptosis）促进炎症和细胞死亡。研究人员还详细介绍了在缺乏TAK1的情况下驱动该过程的其他分子，包括肿瘤坏死因子。
NLRP3是涉及先天性免疫应答的五种主要炎性体之一。然而，Kanneganti及其同事报道，只有NLRP3炎症小体在TAK1不存在时在巨噬细胞中自发活化。
这项研究还增加了TAK1抑制剂可能在癌症免疫治疗中发挥作用的证据。抑制TAK1的化合物在小鼠中停止了细胞增殖，强调了它们在癌症治疗中的潜力。 Kanneganti说，这并不奇怪，因为他们的研究结果显示，与pyroptosis一起，TAK1也能抑制凋亡和坏死细胞死亡途径。
Kanneganti说：“这项研究首次将TAK1，NLRP3炎症小体和RIPK1连接起来，这是第一次将我们对一些关键途径的理解推进。
原始出处：
R.K. Subbarao Malireddi, Prajwal Gurung, Jayadev Mavuluri, et.al. TAK1 restricts spontaneous NLRP3 activation and cell death to control myeloid proliferation. The Journal of Experimental Medicine March 2, 2018
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