Genome Med：张亚卓/古槿/李储忠团队揭示垂体神经内分泌肿瘤的肿瘤细胞异质性和免疫微环境特征

垂体是人体重要的内分泌器官，通过产生多种激素来调节人体内环境的稳定。垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumors, PitNETs）起源于垂体前叶，是最常见的颅内肿瘤之一。目前，对人类正常垂体和各种类型PitNETs的细胞分子特征仍然缺乏从单细胞层面的系统刻画。

2024年1月2日，北京天坛医院张亚卓、李储忠团队与清华大学自动化系古槿团队在Genome Medicine上在线发表了题为“Single-cell transcriptomic analysis reveals tumor cell heterogeneity and immune microenvironment features of pituitary neuroendocrine tumors”的研究论文，通过单细胞转录组（scRNA-seq）技术构建了人类正常垂体和垂体神经内分泌肿瘤的单细胞图谱，揭示了PitNETs的肿瘤细胞异质性和免疫微环境特征。

该研究纳入了4例正常垂体组织和24例PitNETs样本，病例涵盖了所有谱系分型的PitNETs，包括PIT1谱系、TPIT谱系、SF1谱系和裸细胞肿瘤（NCT）。研究人员基于scRNA-seq分别构建了人类正常垂体和PitNETs的单细胞图谱，分析了上皮细胞、基质细胞和免疫细胞这些基本的细胞类型及其亚型的分布。

人类正常垂体单细胞图谱

PitNETs单细胞图谱

对于正常垂体细胞，研究人员展示了人类与大鼠、小鼠之间细胞类型的差异性与保守性。对于肿瘤细胞，研究人员根据转录组表达量的相似性，将所有病例划分为PIT1阳性垂体瘤（PIT1谱系PitNETs）与PIT1阴性垂体瘤（其余非PIT1谱系PitNETs，包括TPIT谱系、SF1谱系和NCT）。在PIT1阳性垂体瘤中，研究人员发现上皮细胞的异质性主要来源于两个编码激素的基因表达，分别是生长激素基因（GH1）和泌乳素基因（PRL）。在PIT1阴性垂体瘤中，研究人员鉴定出了一个TPIT谱系中高表达GZMK的新上皮细胞亚群，并通过免疫荧光染色验证了该细胞亚群的存在。

通过与已构建的正常垂体细胞图谱作对比，该研究进一步分析了PitNETs的肿瘤微环境特征。在免疫细胞中，研究人员鉴定出了两群肿瘤相关的巨噬细胞（tumor associated macrophages, TAMs），并从伪时序轨迹、分子表达特征、M1/M2表型得分的角度来刻画这两群TAMs的特性。研究人员还发现T细胞的应激反应（stress response）在PitNETs中被显著激活。该研究也通过细胞相互作用、基质细胞比例的角度展示了PitNETs相比于正常垂体发生的免疫微环境变化。

PitNETs免疫微环境特征

值得关注的是，尽管大多数PitNETs为良性，研究人员仍然在所有研究病例中发现了一个普遍存在的具有恶性特征的新肿瘤细胞亚群。这些细胞特异高表达一系列恶性相关的基因，研究人员就从中选取了两个基因（PBK和GGH）在PitNETs细胞上做进一步实验验证。结果表明，PBK与GGH的过表达可以促进肿瘤细胞的增殖，而PBK的过表达还能够促进肿瘤细胞的迁移，并且与PitNETs患者的不良预后显著相关。这些发现可以为研究PitNETs恶性转化开辟一条途径，并为PitNETs的治疗提供可能的靶点。

对恶性肿瘤细胞亚群的分析

综上所述，该研究构建了人类正常垂体和PitNETs的单细胞图谱，刻画了PitNETs的肿瘤细胞异质性与免疫微环境特征。由于目前人类单细胞数据库中与垂体相关的数据集较少，这份完整的单细胞图谱为研究社群提供了宝贵的资源，该研究的分析结果也为PitNETs的生物标志物发现、临床诊断、治疗方案都提供了有价值的参考。

该论文的共同第一作者是清华大学自动化系博士生颜楠、首都医科大学北京市神经外科研究所研究员谢微嫣和北京大学生物医学前沿创新中心助理研究员王东方，共同通讯作者是北京市神经外科研究所教授张亚卓，清华大学自动化系副教授古槿和首都医科大学附属北京天坛医院主任医师李储忠。

论文信息：

Nan Yan#, Weiyan Xie#, Dongfang Wang#, Qiuyue Fang, Guo Jing, Yiyuan Chen, Xinqi Li, Lei Gong, Jialin Wang, Wenbo Guo, Xuegong Zhang, Yazhuo Zhang*, Jin Gu*, Chuzhong Li*. Single cell transcriptomic analysis reveals tumor cell heterogeneity and immune microenvironment features of pituitary neuroendocrine tumors. Genome Medicine 2024, 16:2

https://doi.org/10.1186/s13073-023-01267-3