妊娠合并复发性下肢静脉血栓伴家族性血栓病史一例

静脉血栓栓塞症 （venous thromboembolism， VTE）是孕期严重并发症之一，对母婴危害极大。VTE 包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深静脉血栓 形成（deep venous thrombosis，DVT）。下肢 DVT 是最 常见的 VTE 类型。妊娠妇女 VTE 的发病率显著高于 非妊娠妇女。围生期 DVT 约 1/3 发生在妊娠期，2/3 发生在产褥期。家族史、肥胖、既往 VTE、长期卧床和 妊娠期高血压疾病等均是 VTE 的高危因素。无论是 否有血栓形成倾向，VTE 家族史将使患 VTE 的风险 增加 2～4 倍，而这种风险增加始于妊娠早期。本文报 道 1 例妊娠合并下肢静脉血栓患者，既往产褥期发 现 DVT，经溶栓治疗后再次于此次妊娠复发，且有家 族性血栓史，对于既往发生 DVT 的高危孕产妇是否 需要预防性抗凝治疗，国内外尚未达成共识。第 9 版 美国胸科医师协会（ACCP）指南建议对所有既往发 生过 VTE 的孕妇在妊娠早期使用中等量低分子肝 素或维生素 K 拮抗剂 6 周，但有学者指出 VTE 预防 可能会带来更多的伤害而不是益处。本文通过对本 例患者的临床分析，结合国内外文献复习，探讨 DVT 高危孕产妇是否需要预防性抗凝治疗及具体治疗方 法，以期对今后妊娠合并下肢 VTE 患者的诊治和预 防提供借鉴。

患者 女，34 岁，孕 4 产 1，末次月经 2018 年 2 月 20 日，主因停经 39 周，发现下肢静脉血栓 2 d，不规律腹痛 6 h， 于 2018 年 11 月 14 日入院。患者自诉孕前测血压偏高，最高 达 140/90 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），孕期定期监测血压， 未见明显升高。2 个月前患者无诱因出现左下肢肿胀，未在 意。2 d 前因左下肢肿胀加重就诊于当地医院，行血管彩色超 声发现左下肢静脉血栓，建议转入吉林大学第二医院（我 院）。6 h 前出现不规律腹痛，腹痛间隔 1～2 h，持续 20～30 s。 既往史：2008 年于当地医院行剖宫产手术，产褥期发现左下 肢静脉血栓，于吉林大学第一医院行导管溶栓治疗后好转。 剖宫产 1 次，人工流产 2 次。家族史：外祖母、外祖父、父亲及 舅舅均有血栓病史。查体：体温 36.5 ℃，脉搏 80 次/min，呼吸 18 次/min，血压 138/90 mmHg。双下肢肿胀，无疼痛，无潮红， 双下肢皮温无差别。产科检查：宫高 32 cm，腹围 105 cm，胎心 140 次/min，胎动可及，头位，不规律宫缩，持续 20～30 s，间隔 1～2 h。内诊：宫颈居中，质中，宫颈管消退 30%，宫口未开，胎 先露为坐骨棘上 3 cm，胎膜未破。胎心监护：反应型。辅助检 查：总胆固醇 5.49 mmol/L，三酰甘油 3.68 mmol/L，纤维蛋白 原 5.05 g/L，D-二聚体 2.87 μg/mL，纤维蛋白（原）降解产物 8.7 μg/mL，余化验未见明显异常。双侧下肢静脉彩色超声：双 侧股总、胫前、胫后静脉血流自然充盈，压之能闭合；双侧髂 总、髂内、髂外静脉因气体干扰显示不清；左侧下肢股浅静脉内可见低回声，压之不闭合，宽约 0.45 cm，左侧下肢腘静脉 可见宽约 0.42 cm 低回声，左侧下肢肌间静脉丛静脉可见宽约 0.48 cm 低回声；右侧下肢肌间静脉丛之一可见宽约 0.6 cm 低回声，压之不闭合。影像诊断：双侧下肢 DVT。初步诊断：孕 4 产 1，孕 39 周，纵产式，枕左前位（LOA），先兆临产，妊娠合 并慢性高血压，妊娠合并子宫瘢痕，双下肢 DVT。入院后监测 胎心、胎动，监测血压，绝对卧床休息，双下肢抬高，禁止揉捏 双下肢。请血管外科会诊建议产前植入滤网。但患者因已出 现规律宫缩，持续 40 s，间隔 3～4 min，产科彩色超声提示子 宫下断厚度约 0.15 cm，随时可能出现子宫破裂，患者及家属 拒绝先植入滤网，要求立即行剖宫产术。于 2018 年 11 月 15 日全身麻醉下行子宫下段剖宫产术，娩出一健康女婴，后转 入重症监护室（ICU），术后阴道出血不多，24 h 后给予利伐 沙班15 mg， 2 次/d，口服。术后第 1 天复查凝血功能：纤维蛋 白原 5.05 g/L，D-二聚体 1.52 μg/mL，纤维蛋白（原）降解产物 11.1 μg/mL。双下肢水肿给予呋塞米静脉推注。术后第 2 天患 者双下肢水肿减轻，腹部剖宫产切口愈合良好，无不适主诉， 患者及家属要求出院。告知患者出院风险仍坚持出院，嘱患 者继续抗凝治疗，复查下肢血管彩色超声，卧床休息，下肢抬 高，禁止揉捏双腿。随访：患者口服利伐沙班 1 个月后复查下 肢静脉彩色超声示陈旧性血栓，继续口服利伐沙班 2 个月后 复查血栓无漫延或扩大，症状明显减轻，水肿消失，现口服中 药调理。

VTE 是指血液在静脉腔内不正常凝集形成栓 子，阻塞静脉腔，导致静脉回流障碍，是孕期严重并 发症之一，对母婴危害极大[1]。VTE 包括 PE 和 DVT。 下肢 DVT 是最常见的 VTE 类型，妊娠期 DVT 最常 见于左下肢，其中 70%～90%发生在髂股静脉[2]。而有 研究发现，辅助生殖技术诱发排卵后发生 VTE 的病 例中约 71%的患者发生于锁骨下静脉和颈静脉[3]。妊 娠妇女 VTE 的发病率为（0.7～1.2）/1 000，是非妊娠 妇女的 5 倍左右，这种风险在产后增加到 20 倍。 James 等[4]研究估计妊娠相关静脉血栓栓塞的死亡率 为每 10 万次分娩大约 1.1 例死亡。有研究发现，围 生期 DVT 约 1/3 发生在妊娠期，2/3 发生在产褥期。 妊娠期每个时段均可发生 DVT，以妊娠晚期为多，产 褥期 2 周内发病最多，最迟可达产后 6 周[5]。本例患 者于妊娠晚期出现下肢肿胀，前次 DVT 于产褥期发 生，均与报道符合。 1856 年 Virchow 提出，血管壁的损伤、血流的改 变和血液的高凝固性是血栓形成的主要原因。这种 病理生理学概念今天仍然有效。此外，家族史、肥胖、 既往 DVT、长期卧床和妊娠期高血压疾病等均是 VTE 的高危因素。而本例患者既往产褥期 DVT，行溶栓治疗后再次复发，妊娠合并慢性高血压，外祖 母、外祖父、父亲及舅舅均有血栓病史，考虑家族 性血栓病史，分析原因与遗传性凝血功能异常有关， 可能为家族性缺乏某种抗凝因子，如抗凝血酶Ⅲ、蛋 白质 S、蛋白质 C 等天然抗凝蛋白缺乏以及凝血因 子Ⅴ Leiden 基因突变等[6]。家族性 VTE 发病率低，但 在家族内密集发病，复发率高。无论血栓形成倾向 的存在，VTE 的阳性家族史将 VTE 的风险增加 2～ 4 倍，而女性患有血栓形成倾向和 VTE 家族史的风 险增加始于妊娠早期[7]。有文献报道，DVT 高危孕产 妇是指伴有反复发生的 VTE（＞1 次）、不明原因或 雌二醇相关的 VTE、单次 VTE 伴血栓形成倾向体质 或血栓栓塞家族史的孕产妇[8]。本例患者既有家族性 血栓栓塞史，患者本人有既往 DVT 史，属于高危孕 产妇，但妊娠期未提高警觉，早做预防抗凝治疗或可 减少此次妊娠再次复发的风险。 该病常缺乏典型的症状、体征，一般不易察觉， 且妊娠晚期孕妇下肢生理性肿胀常会掩盖 DVT 的 部分症状，使许多孕妇忽略本病，导致不良后果，临 床医师要注意鉴别，减少下肢静脉血栓脱落致 PE 以 致孕产妇死亡这样的不良结局。DVT 最常见的症状 是患肢疼痛、肿胀，患肢周径较健侧增粗。静脉造影 为诊断 DVT 的金标准，但因为是有创操作，患者不 易接受，而下肢静脉彩色超声对患者及胎儿无影响， 特异度高且方便、无创，易为患者接受。血浆 D-二聚 体水平是反映机体新鲜血栓形成或纤溶系统亢进的 指标，但孕妇随着妊娠进程的进展血浆 D-二聚体生 理性代偿增加，妊娠早期 D-二聚体平均值为（1.1± 1.0）μg/mL，略高于成人参考值，但妊娠晚期 D-二聚 体平均值为（2.2±1.6）μg/mL，约为成人参考值的 2.2 倍。超声检查阳性的女性 D-二聚体平均值为（2.6± 2.0）μg/mL，高于妊娠晚期的超声检查阴性女性（2.2± 1.6）μg/mL，当 D-二聚体设定为 3.2 μg/mL 时，超声 检查阳性的女性阳性预测值为 7.4%，阴性预测值为 95.5%[9]。血 D-二聚体水平特异度差，不能单独用于 DVT 的诊断，妊娠期 D-二聚体值正常并不能除外 VTE。本例患者血 D-二聚体始终小于 3.2 μg/mL，但 彩色超声证实确实存在 DVT。 第 9 版 ACCP 循证临床实践指南推荐：建议使 用低分子肝素预防和治疗孕妇 VTE，而不是普通肝 素（UFH）。有证据表明，低分子肝素使孕妇患骨质疏 松症、肝素诱导的血小板减少症的风险低于普通肝 素[10-11]。香豆素类药物如华法林能透过胎盘，可能导 致胎死宫内和胎儿畸形等，最常见的是胎儿华法林综合征，妊娠妇女一般禁用，但有研究表明华法林仅 在妊娠 6 周之前使用，之后用肝素替代或可降低胎 儿华法林综合征发生的风险[12]。但香豆素类药物在 乳汁中分泌极少，且婴儿消化道对其基本不吸收，不 会影响婴儿的凝血功能，因此，哺乳期可用[13]。对于 急性 VTE 孕妇，建议抗凝药至少维持至产后 6 周，最 短治疗总时间为 3 个月。至少在分娩或剖宫产（或预 期的椎管内麻醉时间）前 24 h 停用低分子肝素。孕 妇避免使用口服直接凝血酶（如达比加群）和抗Ⅹa （如利伐沙班、阿哌沙班）抑制剂。妊娠是溶栓治疗的 相对禁忌证，虽然无明确证据表明常用的溶栓药物 如链激酶、尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活剂（阿 替普酶）有致畸作用，但溶栓的主要风险是产时或产 后出血，所以一般用于发生大面积 PE 危及生命经肝 素抢救无效时。放置下肢静脉滤器（IVCF）可减少 PE 的发生，但长期放置会增加下腔静脉阻塞和较高的 深静脉血栓复发率的风险，所以要严格按照 IVCF 置 入指征，建议选择放置可回收或临时性 IVCF[14]。 对于既往血栓形成的女性是否应该在妊娠期间 接受预防治疗，尚未达成共识。既往 VTE 史包括 DVT 和 PE，对于非妊娠患者来说，均是在停止抗凝 治疗后再发静脉血栓栓塞的公认危险因素。既往 VTE 史的女性在随后的妊娠中具有较高的 VTE 风 险，但复发率的估计值为 0～13%。而 Brill-Edwards 等[15]的前瞻性研究中复发的风险较低（2.4%），所以 并不支持所有既往有 VTE 史的患者均应接受产前 抗凝预防治疗的说法。但 Pabinger 等[16]的研究中复 发的风险为 4%，De Stefano 等[17]的研究显示，妊娠相 关的 VTE 复发率在妊娠期为 5.8%，在产褥期为 8.3%，均高于 Brill-Edwards 等的研究。第 9 版 ACCP 指南建议对所有既往 VTE 的孕妇，产前均应使用中 等量低分子肝素或维生素 K 拮抗剂预防 6 周，有家 族性血栓史的女性患有血栓形成的风险增加始于妊 娠早期，因此预防应从妊娠早期开始。对于产后预 防，用维生素 K 拮抗剂替代低分子肝素，治疗的目标 是国际标准化比值（INR）为 2.0～3.0，但蛋白质 C 或 S 缺乏的患者有发生华法林诱导的皮肤坏死的风 险[7]。但有学者指出， VTE 预防可能会带来更多的伤 害而不是益处。大多数住院患者的临床 VTE 风险等 于或低于低分子肝素的出血风险[18]。对于本例患者， 既有阳性家族血栓史，又有既往产褥期 VTE 史，产 后该患者口服利伐沙班 3 个月，随访复查至今，下肢 静脉血栓虽未消失，但并无进展及扩大。所以本文笔 者认为对于 VTE 高危型孕产妇，适当的抗凝预防治疗还是利大于弊，产褥期格外需要重视。且如今剖宫 产率的增加，更提高了术后 VTE 发生的风险，因此 产前的评估、产后的严密观察以及适当的抗凝治疗 可以减少妊娠相关的复发性 VTE 率。

参考文献略。

原始出处：

赵柘，简文文，鱼庆，王敏等，妊娠合并复发性下肢静脉血栓伴家族性血栓病史一例并文献复习[J],国际妇产科学杂志，2019，46（5）：526-529.