最新更新《第二批罕见病目录》的首位罕见病——软骨发育不全

软骨发育不全（achondroplasia，ACH）是导致非匀称性身材矮小的罕见病，于1878年首次报道，活产婴儿发病率为1∶17000~1∶28000，主要表现为四肢长骨近端短缩、大头畸形以及特殊面容（前额突出、面中部发育不良呈现后凹和鼻梁塌陷）。

ACH属于常染色体显性遗传性疾病，成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor receptor 3，FGFR3）基因是其主要致病基因。大约80%的患儿由新发变异所引起，其发生与父亲年龄较大有关，另外约20%是由家族遗传所致。

大多数ACH患儿根据其特异性临床表现及影像学特征即可诊断，对于临床表现不典型或诊断不明确的患儿，通过分子遗传学方法证实其携带FGFR3基因特定的致病性变异可以明确诊断。目前对于ACH尚无特效治疗，仅给予以对症处理。

那么，ACH的有哪些典型临床表现和并发症呢？

ACH典型临床表现包括以下：

1. 非匀称性身材矮小：患儿躯干和四肢长短比例异常，表现为身材矮小合并短肢畸形。ACH男性的成人平均身高为130cm，女性为124cm。
2. 颅面部异常：患儿表现为大头畸形伴前额突出、面中部发育不良呈现后凹、鼻梁塌陷。
3. 骨、关节、肌肉异常：患儿表现为四肢长骨近端缩短伴皮肤褶皱增多、肘关节伸展和旋转受限、短指、三叉手、膝内翻等。超过90%未治疗的患儿都有不同程度的下肢弯曲。婴儿期患儿典型表现还包括轻‑中度肌张力低下，患儿抬头延迟或抬头不稳，发育异常和运动及发育迟缓。

ACH主要并发症包括：

• 代谢异常：ACH患儿在幼儿期可有体重增长过快，且肥胖是ACH患儿的常见并发症。成年期肥胖会增加腰椎管狭窄和非特异性关节问题风险。
• 心血管系统并发症：ACH患儿常伴有心血管并发症，超过50%的ACH成年患者患有高血压前期或高血压。这可能是由于FGFR3蛋白与心血管功能有关，或继发于其他危险因素（如体力活动减少、肥胖、阻塞性睡眠呼吸暂停等）。
• 神经系统并发症：由于患儿小关节活动度小及手指短小，进一步可影响其精细运动的发育。ACH患儿若不发生脑积水或其他中枢神经系统并发症，智力一般不受影响，但据报道部分患儿可能存在高级执行功能缺陷（如表达性语言障碍）。
• 颅颈交界区异常：部分患儿在婴儿期可出现颅颈交界区狭窄，常引起颈髓交界处的颈髓受压，若不进行积极评估和干预，病死率高达7.5%。
• 呼吸系统并发症：部分患儿由于存在小胸廓，导致肺顺应性降低，从而引发限制性肺疾病，出现氧饱和度降低，慢性低氧血症，部分患儿可出现阻塞性睡眠呼吸暂停。
• 骨、关节并发症：90%~95%的婴儿期患儿存在胸腰段后凸畸形，开始走路时出现腰椎前凸。成年患者最常见的症状有L1~L4段椎管狭窄，部分患者发生关节松弛，外侧半月板异常。
• 脑积水：脑积水也是ACH的常见并发症，可能是由于颈静脉孔狭窄致颅内静脉压增高所致。大多数ACH患儿表现为头颅增大，其中约5%的患儿发生脑积水且需要干预。
• 其他：ACH患儿普遍存在中耳功能异常，约40%有听力功能相关的损失，这可能是由于软颅的异常生长，引起咽鼓管功能异常而导致的。鉴于该病会引起面中部发育不良，患儿还常出现咬合错位。此外，约10%的ACH患儿可出现黑棘皮病。

ACH患者早逝风险升高。25~35岁与心脏病相关的病死率比一般人群高出10倍以上。总体而言，ACH患者平均寿命比一般人群约少10年。

参考文献：

1.余永国. 软骨发育不全诊断及治疗. 中华儿科杂志，2023，61(06):573-575.

2.中国医师协会医学遗传医师分会，中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组，中华医学会儿科学分会罕见病学组,等. 软骨发育不全诊断及治疗专家共识. 中华儿科杂志，2021，59(07):545-550.