NEJM：Vadadustat在透析或非透析依赖性慢性肾病患者中治疗贫血的作用

   导语：Vadadustat在依赖或非依赖型慢性肾病患者中治疗贫血的应用中均起到了良好效果

    贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症。 在中等到高度非透析依赖型CKD（NDD-CKD）患者中，贫血的发生率高达30-40%，其定义为：男性的血红蛋白浓度低于13g/dl，女性的血红蛋白浓度低于12g/dl。NDD-CKD患者的常规贫血治疗包括纠正铁缺乏症和提供重组促红细胞生成素及其类似物（称为促红细胞生成刺激剂（ESAs）），以将血红蛋白浓度维持在9-12g/dl的范围内。ESAs的治疗减少了对红细胞输血的需求，但是当接近正常范围的血红蛋白浓度时，某些心血管事件的风险则会增加。

    缺氧诱导因子（HIF）是一种转录因子，可调节许多对缺氧的生理反应，包括肝脏和肾脏产生促红细胞生成素。HIF受氧依赖性蛋白酶体降解调节，脯氨酰羟化酶家族可作为氧气传感器。HIF脯氨酰羟化酶抑制剂包括一类稳定HIF的新型化合物，能够刺激内源性促红细胞生成素的产生。

    2020年6月，生物制药公司Akebia Therapeutics与日本三菱田边制药公司合作研发的新药Vadadustat率先于日本上市。Vadadustat是一种口服HIF脯氨酰羟化酶抑制剂，用于治疗与CKD相关的贫血。研究人员进行了四项3期，国际，随机，对照试验：两项试验涉及依赖透析（DD）–CKD的患者（INNO2VATE试验），以及两项涉及NDD-CKD的患者（PRO2TECT试验）。INNO2VATE试验表明，就心血管安全性（重大不良心血管事件[MACE]）和血液学疗效而言，Vadadustat不逊于darbepoetin alfa（于2001年9月17日获得FDA批准，用于治疗接受透析治疗的患者和未接受透析治疗的患者的与慢性肾功能衰竭相关的贫血，是一种ESAs）。

    Glenn M. Chertow等人对检验了Vadadustat对NDD-CKD患者的心血管安全性和血液学功效的两项试验进行了汇总；其中一项试验涉及尚未接受ESA先前治疗的贫血患者（未经ESA治疗），另一项试验涉及经ESA积极治疗的贫血患者（经ESA治疗）。

    在两项三期，随机，开放标签，主动控制，非劣效性试验中，研究人员比较了NDD-CKD患者中应用vadadustat与darbepoetin alfa的效果。纳入标准为未经ESA治疗的血红蛋白浓度低于10g/dl的NDD-CKD患者，以及经ESA治疗的血红蛋白浓度为8-11g/dl（美国）或9-12g/dl（其他国家/地区）的NDD-CKD患者。在事件发生时间分析中，评估的主要安全终点是两次试验中首例主要的严重心血管不良事件（MACE；由任何原因引起的死亡，非致命性心肌梗塞或非致命性中风的复合）。次要安全性终点包括扩大的MACE（MACE加上因心力衰竭或血栓栓塞事件而住院治疗）。每个试验的主要和次要效果终点是在两个评估期（第24至36周和第40至52周）血红蛋白浓度相对于基线的平均变化。

    两项试验总共对1751名未经ESA治疗的NDD-CKD患者和1725名经ESA治疗的NDD-CKD患者进行了随机分组。在汇总分析中，其中1739例患者接受了vadadustat治疗，1732例患者接受了darbepoetin alfa治疗，MACE的危险比为1.17（95％置信区间[CI]为1.01至1.36），未达到预先设定的1.25的非劣效率。在涉及未经ESA治疗的患者的试验中，第24周到第36周血红蛋白浓度变化的平均组间差异为0.05g/dl（95％CI，-0.04至0.15）和-0.01g/dl（95％CI，-0.09至0.07）。在涉及接受ESA治疗的患者的试验中，达到了预期的-0.75g/dl的非劣效率。

    实验结果表明，与darbepoetin alfa相比，vadadustat符合NDD-CKD患者血液学疗效的预定非劣效标准，但不符合心血管安全性的预定非劣效性标准。

    而另一边，Kai-Uwe Eckardt等人则对vadadustat在DD-CKD患者中治疗贫血的疗效进行了研究分析。

    他们进行了两项随机，开放标签，非劣效性的3期临床试验，以评估vadadustat与darbepoetin alfa相比，在贫血和偶发或普遍依赖透析的慢性肾脏病（DD-CKD）患者中的安全性和有效性。 在事件发生时间分析中，评估的主要安全终点是首次发生的重大心血管不良事件（非劣效性边际，1.25）。次要安全性的一个关键终点是首次出现MACE并因心力衰竭或血栓栓塞事件而住院治疗。在每个试验中，主要和次要效果终点分别是从基线到第24至36周和从基线到第40至52周的血红蛋白平均变化（非劣效性，每-0.75g/dl）。

    试验中，共有3923例患者以1：1的比例随机分配至两组，一组接受vadadustat治疗，一组接受darbepoetin alfa治疗：其中偶发性DD-CKD患者为369名，普遍性DD-CKD患者为3554名。 在汇总分析中，MACE的发生率在vadadustat组中为18.2%（355例），在darbepoetin alfa组中为19.3%（377例）（危险比，0.96； 95％置信区间[CI]，0.83至1.11）。在偶发性DD-CKD患者中，两组之间血红蛋白浓度变化的平均差异在第24至36周为-0.31g/dl（95％CI，-0.53至-0.10），在第40至52周为-0.07g/dl（95％CI，-0.34至0.19）。在普遍性DD-CKD患者中，这两个数据则分别为-0.17g dl（95％CI，-0.23至-0.10）和-0.18g/dl（95％CI，-0.25至-0.12）。在偶发性和普遍性DD-CKD患者中，Vadadustat组严重不良事件的发生率为49.7％和55.0％，而darbepoetin alfa组的发生率分别为56.5％和58.3％。

    结果表明，在接受透析的贫血和CKD患者中，就心血管安全性以及校正和维持血红蛋白浓度而言，vadadustat不逊于darbepoetin alfa。

    总而言之，Vadadustat无论是在DD-CKD还是NDD-CKD患者中，其治疗贫血的作用都不逊于darbepoetin alfa。

原始链接：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035938?query=featured_home

Glenn M. Chertow, M.D., M.P.H., Pablo E. Pergola, M.D.

April 29, 2021 N Engl J Med 2021; 384:1589-1600 DOI: 10.1056/NEJMoa2035938

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2025956?query=featured_home

Kai-Uwe Eckardt, M.D., Rajiv Agarwal, M.D., Ahmad Aswad, M.D.

April 29, 2021 N Engl J Med 2021; 384:1601-1612 DOI: 10.1056/NEJMoa2025956