原研药和仿制药的临床评价

由于原研药的投入大、风险高、周期长，所以在专利保护期内价格都比较高，而仿制药一般只需进行生物等效性研究，而不需要做大规模的临床和研究试验，在价格方面仅为原研药的3 0 % 甚至更低， 具有巨大的价格优势。1 9 8 4 年，美国通过了著名的H a t e c h -M a x m a n 法案， 即《药品价格竞争与专利补偿法》。该法案在保护原研药生产商对知识产权合理权益的同时，也简化了仿制药的申报程序，加速仿制药的上市步伐，引入竞争以降低药价。同时，它也在一定程度上平衡了原研药厂家与仿制药厂家以及公众与制药商之间的利益。在美国，20 0 9年仿制药占处方药市场比例的7 5 % 以上；德国和英国的仿制药也超过了5 0 % ， 而中国目前的仿制药比例高达9 7 % 以上。仿制药市场已由2 0 0 7 年的8 9 0 亿美元增长至2013年的1720亿美元，年平均增速在12 % 。2 0 0 0 年至2 0 0 9年，仿制药为美国卫生保健系统节省的费用为 8240亿美元。在我国，“原研药”亦指过了专利保护期的进口药。对于广大患者而言，原研药和仿制药除价格因素外，大家更关心疗效的区别。

化学仿制药品

化学仿制药有效成分单一，只要药剂等效性和生物等效性通过验证，就认为其等效，而不需要做大规模的临床试验，相对研究周期短、成本低。化学药品影响生物等效引起疗效差别的可能原因有：①制剂方面的因素，如药物晶型、旋光异构体、成盐情况、有关物质、辅料、制备工艺和制药设备等；②生物等效性参照药品方面的因素，如有些药厂会选择一些非原研药物作为参照，从而降低了生产仿制药的质量标准；③受试人群方面的因素，健康受试者与患者的生理病理状况存在差异，生物等效并不能保证临床用药患者的用药疗效；④个体差异的因素，患者的性别、年龄、体质量、种族等生理和病理状况各异，使药物的临床疗效会产生一定差别；⑤药物治疗窗的因素，治疗窗窄的药物在换药时要特别谨慎，应密切监测患者换药后的反应，及时调整用药方案。有时由于治疗窗窄的仿制药物使用不当导致疗效变差，会让医生和患者误认为是仿制药疗效不佳造成的。生物等效性并不完全等于临床等效性，在某些特殊情况下，如危急疾病、危急患者和治疗指数狭窄的药物，特别是神经系统、免疫抑制、抗凝血剂及抗心律失常方面的药物，使用原研药或仿制药应权衡利弊，综合考虑。


（ 1 ） 抗癫痫药物： 由于价格低廉，患者从原研抗癫痫药物转而使用仿制药的情况越来越多。但由于抗癫痫药物的治疗窗窄，微小浓度差异可能导致部分患者癫痫发作或引起显著毒性反应，因此有关抗癫痫药的原研药与仿制药在临床疗效等同性方面争议颇大。Kesselheim等收集了1984—2009年发表的英文文献，包含对抗癫痫药的疗效进行随机对照试验的前瞻性和回顾性研究，分析结果显示，仿制药与原研药物在控制癫痫发作总的比值方面差异无统计学意义。加拿大的一项回顾性研究显示，在使用拉莫三嗪仿制药后， 5 0 % 患者的癫痫状态无法得到有效控制；还有研究发现，当患者改用丙戊酸钠仿制药后，突然出现了癫痫发作。美国食品药品管理局（F D A）研究认为，二者并不具有生物等效性。无论是使用原研药还是仿制药，建议患者在治疗时使用同一品牌的药物。当遇到特殊情况必须换药时，医生要告知患者换药可能带来的风险，并进行严密监测，根据结果进行合理的用药方案调整。


（2）免疫抑制剂：患者是使用仿制药还是原研药，应由临床医师结合相关因素进行慎重考虑后决定。一项有关对他克莫司原研药与仿制药在成人和儿童肾移植患者中疗效的对比研究表明，仿制药组他克莫司血药浓度低于原研药组，且患者急性排斥反应发生率略高于原研药组。由于在药物动力学方面的差异，对儿童器官移植患者不建议使用仿制制剂。医师处方中要明确标明药物是原研药还是仿制药，并在治疗过程中保持一致，避免对同一患者改变药物的剂型和使用多种药物。无论住院患者还是门诊患者，使用免疫抑制剂期间都要进行血药浓度监测，并结合临床症状调整剂量。


（3）抗菌药物：目前关于仿制抗菌药物的临床疗效，有限的报道多为回顾性数据。在曼谷大学附属医院进行的研究显示，亚胺培南的仿制药与原研药临床等效。日本岗山大学附属医院报道两组患者分别使用万古霉素原研药和仿制药，肾功能减退情况无明显差别。长期服用伊曲康唑的3例患者，当由原研药转为服用仿制药时，其中2例患者的血浆药物浓度分别下降了44%和66%，当再次改用原研药物后，血药浓度才回到初始水平。第3例患者在服药初期药物浓度过低检测不到，5个月之后仍未达到治疗水平，7个月以后患者的痰培养发现已产生烟曲霉抵抗。


（4）抗精神病药物：在抗精神病药物中，仅有氯氮平原研药与仿制药的治疗等同性问题引起了较为广泛的关注。氯氮平对难治性精神障碍疾病具有良好的治疗效果，目前有多种仿制药上市且被广泛使用。采用原研氯氮平治疗能够稳定控制病情的患者，改用仿制药后仍具有较高的有效性与安全性，风险发生率较低。国内一项比较仿制药与原研药帕罗西汀片在生物等效性试验中不良事件发生情况的研究显示，两种药物的不良反应发生率差异无统计学意义。


（ 5 ） 心血管系统用药：Kesselheim等回顾性研究了1984年1月到2008年8月在心血管疾病治疗方面原研药与仿制药临床等效性问题，47篇涉及到β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、抗血小板制剂、他汀类药物、华法林等共计9类有关心血管病药物文献的分析结果表明，无论是治疗窗宽或窄的心血管药物，均没有充分的证据表明原研药优于仿制药。然而所有报道中有53%的分析认为，已使用原研药物治疗的患者不宜再替换为仿制药。


生物仿制药品

生物药是指主要利用包括重组DNA技术、基因调控表达技术、抗体技术等在内的一种或多种技术手段生产的药物。生物仿制药主要指在原创生物制药产品专利保护过期后，生产的区别于原创型生物制药产品的类似物。生物仿制药有效成分往往不是一种单一的分子，而是一类大分子蛋白异构体的集合。因此，生物制药两种药物的有效成分不可能做到完全一致。虽然化学仿制药的英文是g e n e r i c d r u g ， 但生物类似药并非b i o g e ne r i c ， 而是biosimilar，因为生物类似药只可能与原研药“相似”。美国F D A建议生物仿制药研发公司不但检测蛋白不同种性质，也建议采用多种技术检测同一种性质，以尽量得到生物仿制药和原研药更全面的信息（如理化性质、生物活性、免疫化学性质、纯度、不纯物和污染物等）。目前，中国尚无区分生物原研药和仿制药的注册相关规定，所有生物药都作为新药进行审批，在审批过程中不仅需要Ⅰ期临床药效和药代动力学试验数据，还需要进行Ⅲ期临床试验。生物仿制药的仿制成本和生产成本高昂，与原研药相比，一般生物仿制药只能降价10%~30%。根据2014年样本医院销售数据，我国目前有9 个品种的生物仿制药有较大的市场规模，分别为重组人粒细胞集落刺激因子、甘精胰岛素、重组人促红细胞生成素、重组人胰岛素、重组人白细胞介素-11、重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白、重组人白细胞介素-2、重组人生长激素和重组人干扰素α-2b。


小结仿制药在健康受试者体内进行的生物等效性研究无法完全替代临床患者的药代动力学数据，特别是对于特殊人群，如器官移植患者、有合并症的患者以及多种药物联合应用的患者等。临床在进行原研药与仿制药的转换时，要慎重考虑、严密监测。我国是一个仿制药大国，大部分制药企业以生产仿制药品为主，为提高我国仿制药水平，需要提高我国的工业药剂学水平，以缩短仿制药与原研药的差距。未来10～15年是生物类似药的黄金发展期，据IMSHealth预测，至2020年，生物类似药的年销售额有望达到250亿美元，约占生物药市场份额的10%。