Nat Commun：“起底”影响人类衰老和长寿的基因座，血铁水平竟也参与调控？

人类衰老始于体内环境平衡被打破，与年龄有关的疾病随之发作并最终导致死亡。不过，这种失衡在不同个体间存在很大差异，并取决于遗传、环境和生活方式等许多不同因素。衰老表型，例如健康寿命（healthspan）、总寿命以及长寿的生存率，这是所有人都感兴趣的，但是需要大量样本进行遗传学研究。

2020年7月16日，来自英国爱丁堡大学与荷兰莱顿大学的研究人员在《Nature Communications》上发表了有关衰老影响因素的最新研究成果。该报告确定了影响3种衰老表型的10个基因组位点，其中5个为首次报道。这些基因座中的大多数与心血管疾病有关，丰富了先前强调的DNA损伤、细胞凋亡和体内稳态反应等衰老途径，并发现血液中的铁代谢也影响着人类的衰老。

在这项研究中，研究人员评估了已发表的大型全基因组关联研究（GWAS）中，三种不同类型的衰老表型的遗传重叠程度。发现总寿命与健康寿命和长寿密切相关，而健康寿命与长寿间的相关性较弱。随后研究人员测试了衰老性状遗传方面的差异是否与其他性状相关，发现所有三个衰老特征与动脉疾病、中风、慢性阻塞性肺疾病及受教育年限均具有相似的相关性。而健康寿命与代谢性状的相关性更强，与抑郁症和癌症呈负相关性；总寿命与饮酒量具有独特的相关性；长寿则与阿尔茨海默氏病具有独特相关性。

健康寿命、总寿命和长寿具有高度遗传相关性

之后，研究人员对健康寿命、总寿命和长寿的GWAS进行了荟萃分析，确定了全基因组意义上的24个基因座，从中筛选出显着性的10个，其中rs2643826（SLC4A7）、rs17499404（LINC02513）、rs1159806（FOXO3）、rs61905747（ZW10）和rs12830425（FGD6）这5个为首次报道。分析发现这10个基因座与几种年龄相关的疾病和表型显着相关：大多数基因座的寿命延长等位基因与心血管疾病表型的减少有关，也有基因座的保护性变异与代谢综合征的减少和认知功能下降有关。

24个在全基因组意义上被鉴定的多变量基因座

对与基因表达定量性状基因座（eQTL）共定位的目标基因座进行评估后，研究人员发现这些基因座与28个顺式基因和50个反式基因的表达共定位。进一步分析中，研究人员发现，这些基因座主要集中于血红素代谢、缺氧和早期雌激素反应等7个标志性基因集，以及细胞凋亡信号传导、化学稳态、红细胞和髓样细胞发育等32个生物学过程。

与衰老相关的基因有7个标志性的基因通路

研究人员猜测，血红素代谢和化学稳态对健康寿命、总寿命和长寿的影响可能是通过对血液中铁的生物利用度所介导的。这一点在随后的分析中得到确认，即血液中铁代谢异常可能导致许多与衰老有关的疾病进而影响寿命。

研究人员表示：“这些发现让我们很激动，这项研究表明血液中的高铁含量会损害人类的健康和寿命。若能基于此开展详细研究，或许有助于预防与衰老有关的损害”。

原始出处：

Paul R H J Timmers 1, James F Wilson 2 3, Peter K Joshi 4,et al.Multivariate genomic scan implicates novel loci and haem metabolism in human ageing.Nat Commun. 2020 Jul 16;11(1):3570. doi: 10.1038/s41467-020-17312-3.