Blood Adv：BCMA CAR-T治疗RRMM后的淋巴细胞绝对值可预测缓解

CAR-T后的淋巴细胞绝对值

靶向BCMA CAR-T细胞是复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)的有效治疗手段，但缓解治疗后的缓解持续时间(DoR)差异较大。CAR-T细胞输注后的扩增及持续时间可预测缓解深度和持续时间，但检测CAR-T细胞扩增的技术仍处于研究阶段，尚缺乏预测缓解的预后因素。

R/R B-ALL的研究证实，CD19 CAR-T输注后两周内淋巴细胞绝对值(ALC)增加，且+10天时的ALC峰值与持续缓解存在相关性。但该现象尚未在其他血液肿瘤中予以证实。因此美国3家中心的学者开展研究，描述了RRMM患者在BCMA CAR-T治疗后的ALC动力学，以及该动力学与免疫介导毒性和临床结局的关联。该研究是首次报道BCMA CAR-T输注后ALC与临床结局的关联及其在预测RRMM患者缓解方面的应用，近日发表于《Blood Advances》。

重点

1、BCMA CAR-T细胞输注后前15天的最大ALC (ALCmax)与更深缓解及CRS和ICANS的发生相关。

2、ALCmax≤0.5 x10³/uL是无缓解的预测指标，而>1.0是持续缓解的独立预后生物标志物。

研究结果

该研究纳入美国3家中心(威尔康奈尔医学中心，哥伦比亚大学欧文医学中心，西奈山医院)接受cilta-cel或ide-cel治疗的RRMM患者。监测并分析ALC的动力学。

患者特征

研究共纳入156例患者，基线特征见表1。接受cilta-cel和ide-cel治疗的患者基线特征平衡，且CRS/ICANS无差异（CRS：88% vs 86%，p=0.75；ICANS：13% vs 11%，p=0.65）。多数CRS为1级（cilta-cel和ide-cel分别为73%和76%）。所有患者中位随访17.5个月，cilta-cel和ide-cel分别为9.4个月和33.2个月。

整个队列的总缓解率（ORR）为89%，完全缓解率(CR)为65%，MRD阴性率为46%。

BCMA CAR-T后的ALC动力学

研究中监测-5到+15天的ALC。两个产品+6到+7天的ALC均增加，且ALCmax（0天到+15天的ALC最高值）和至ALCmax时间存在显著差异。cilta-cel和ide-cel组预处理前的ALC分别为0.83 x10³/uL和1.0 x10³/uL (p=0.6)；所有患者的ALCmax为1.28 x10³/uL，且cilta-cel高于ide-cel (2 x10³/uL vs 0.8 x10³/uL，p<0.001)。所有患者ALC的绝对变化值（ALCmax与0天时的差异）为1.28 x10³/uL，且cilta-cel高于ide-cel (2.1 x10³/uL vs 0.77 x10³/uL，p<0.001)。使用3.75 x10³/uL作为ALC的正常值上限，cilta-cel组32%发生淋巴细胞增多，而ide-cel组为0；与之类似，cilta-cel和ide-cel组ALCmax >1.0 x10³/uL的比例分别为74%和29% (p<0.001)。ide-cel组的至ALCmax时间短于cilta-ce组（+11天vs +12天，p=0.002）。

ICANS和CRS与ALC的关联

细胞因子释放综合（CRS）与较高的ALCmax相关，包括所有患者中（优势比[OR]=5.16，P=0.018）和cilta-cel组(OR=12.6，P=0.013)，ide-cel组有相关趋势但不显著(OR=1.38，P=0.1)。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）与较高的ALCmax相关，包括所有患者中(OR=6.6，p=0.005) 和cilta-cel组(OR=13，P=0.009)、ide-cel组(OR=1.57，p=0.03)。此外有趣的是，发生神经毒性的患者ALCmax高于未发生神经毒性的患者（4.3 vs 1.1 x10³/uL，p=0.02）

此外，较高级别的CRS与较高的ALCmax相关，包括所有患者和两组都是如此（表2）。ide-cel组的至CRS时间早于cilta-cel组（1天vs 7天，P<0.001）。cilta-cel组发生CRS的患者的ALCmax高于未发生CRS患者（2.5 x10³/uL vs 0.46 x10³/uL，P=0.001），但ide-cel组无差异。

ALC与CAR-T后的结局

PFS和DOR

cilta-cel和ide-cel组的91和65例患者中，分别有70和25例发生进展和死亡事件。单因素分析中，ALCmax >1.0 x10³/uL、ALCmax>队列中位值、ALCmax处于第二/第三分数与较长PFS相关，非骨旁EMD和CAR-T产品与较差的PFS相关；两个产品的单独分析也是如此。ALCmax >1.0 x10³/uL患者的PFS优于≤1.0 x10³/uL患者（30.5个月 vs 6.01个月，HR=0.34，P<0.001；图1A）。

多因素分析校正非骨旁EMD、高危细胞遗传学、既往治疗线数和CAR-T产品后，仅ALCmax >1.0 x10³/uL (HR=0.37，p<0.001)存在非骨旁EMD(HR=2.15，p=0.003)仍与PFS显著相关（表3）。ALCmax >1.0 x10³/uL与改善PFS的关联还存在于高危细胞遗传学（(19.8 vs 5.3个月，p<0.001）和非骨旁EMD（12 vs 4.5个月，p=0.008）患者中。

对于DOR，137例(82例cilta-cel和55例ide-cel)患者中结果类似。多因素分析控制相关变量后，ALCmax >1.0 x10³/uL与DOR改善(HR=0.46，p=0.025)相关。

缓解深度和进展状态

VGPR/CR患者的ALCmax高于最佳缓解为PR和SD/PD的患者（表4）。

多因素分析中，ALCmax、ALC绝对值变化和ALCmax >1.0 x10³/uL与达到≥VGPR相关，ALCmax >1.0 x10³/uL还与进展风险较低相关。重要的是，预处理前ALC和基线ALC不影响缓解深度，ALCmax不影响至初始或最佳缓解时间。此外，未进展患者的ALCmax高于进展患者(1.86 vs 0.79 x10³/uL，p<0.001)，≥VGPR 患者的ALCmax也更高(1.67 x10³/uL vs 0.5 x10³/uL, p<0.001)。

ALCmax作为预后工具的不同临界值

本部分旨在探索不同的ALCmax临界值是否可以预测更深缓解、更长PFS或早期进展。

ALCmax ≤0.5 x10³/uL可预测缺乏缓解和较短PFS：ALCmax ≤0.5 x10³/uL患者的中位PFS短于>0.5 x10³/uL患者（3.7 vs 24.1个月，P<0.001）。

ALCmax >1.0 x10³/uL可预测较长PFS：ALCmax >1.0 x10³/uL患者的中位PFS较长（33.1 vs 6个月，P<0.001）；ide-cel组（19.8 vs 8.5个月，p=0.023）和cilta-cel组（未达到vs 5.3个月，p<0.0001）也是如此（图1D、E）。

CAR-T输注后的淋巴细胞增多主要是由BCMA CAR-T淋巴细胞驱动

通过流式细胞术分析四例患者的外周血样本，观察到ALC与BCMA+ T细胞比例之间存在显著的强相关性(Spearman r=0.93, p<0.0001)，表明ALC是CAR-T扩增的良好指标。

BCMA CAR-T ALC的动力学与CD19 CAR-T治疗NHL不同

作者纳入威尔康奈尔医学中心接受axicabtagene ciloleucel (axis-cell)、lisocabtagene maraleucel (liso-cell)、tisagenlecuucel (tisa-cell)或brexucabtagene autooleucel (brexue-cell) CD19 CAR-T治疗NHL的105例患者作为NHL队列，分析第-5天到第+15天的ALC。

当比较BCMA与CD19 CAR-T时，ALC动力学存在差异。BCMA CAR-T的中位ALCmax为1.3 x10³/uL，至ALCmax的中位时间为12天，而CD19 CAR-T的中位ALCmax为0.47 x10³/uL，至ALCmax的中位时间为10天，两者差异有统计学意义(p<0.001)(图3)。

总结

该多中心研究描述了156例接受BCMA CAR-T（cilta-cell和ide-cell）治疗的RRMM患者输注后15天内ALC的动力学和预后影响。最大ALC (ALCmax)较高的患者具有更好的缓解深度、无进展生存期和缓解持续时间。ALCmax >1.0 x10³/uL的患者的PFS优于≤1.0x10³/uL的患者(30.5 vs 6个月，p<0.001)，而ALCmax ≤0.5 x10³/uL的患者是疾病早期进展和PFS较短的高危组(HR=3.4，p<0.001)。在多因素分析中，考虑ISS分期、年龄、CAR-T产品、高危细胞遗传学和既往治疗线数后，ALCmax >1.0 x10³/uL和非骨旁EMD是PFS和DOR的唯一独立预测因子。此外，流式细胞术数据表明，ALC是BCMA CAR-T扩增的替代物，可以作为一种可获得的预后标志物。

该研究首次报道了BCMA CAR-T输注后ALC与临床结局的关联及其在预测RRMM患者缓解方面的应用，将输注后15天内的ALC作为一种新的、广泛可用的生物标志物，用于预测RRMM患者对BCMA CAR-T治疗的反应。ALCmax≤0.5 x10³/uL是与缓解不佳和较短PFS相关的负面预后因素，而ALCmax >1.0 x10³/uL是预示着BCMA CAR-T缓解更深和更持久的阳性预后因素。该研究结果也为进一步了解高ALC患者和低ALC患者在免疫微环境、CAR-T特征和T细胞特征方面的表型差异开启新的世界。

参考文献

Saldarriaga MM,et al.Absolute Lymphocyte Count after BCMA CAR-T Therapy is a Predictor of Response and Outcomes in Relapsed Multiple Myeloma.Blood Adv . 2024 May 22:bloodadvances.2023012470. doi: 10.1182/bloodadvances.2023012470.