2016年肺癌研究进展，治疗格局大改变！
2016-12-14 MedSci MedSci原创
【1】Nature：肺癌第四代TKI有望问世，可以解决AZD9291耐药难题靶向药更新换代很快，第一代靶向药主要有：易瑞沙、凯美纳、特罗凯(插播一个好消息：国家有关部门宣布，前面两个药通过国家出面谈判，从下个月开始要降价一半以上了，喜大普奔!)吃了以上第一代靶向药的患者，平均一年左右就会发生耐药，发生耐药的患者，其中50%左右的病人，都是由于在EGFR这个基因上又产生了一个新的突变，T790M
2016年马上就要结束了，这一年关于肺癌研究有哪些新的突破？小编为您盘点。
【1】Nature：肺癌第四代TKI有望问世，可以解决AZD9291耐药难题
靶向药更新换代很快，第一代靶向药主要有：易瑞沙、凯美纳、特罗凯(插播一个好消息：国家有关部门宣布，前面两个药通过国家出面谈判，从下个月开始要降价一半以上了，喜大普奔!)
吃了以上第一代靶向药的患者，平均一年左右就会发生耐药，发生耐药的患者，其中50%左右的病人，都是由于在EGFR这个基因上又产生了一个新的突变，T790M，针对这个突变，目前欧美已经上市了一款“神药”：AZD9291，也就是Tagrisso（阿斯利康非小细胞肺癌口服新药Tagrisso获FDA批准上市），又能明显延长生存期差不多一年左右。目前这个药物，国内也有很多类似的产品正在研究，估计这一两年就能上市。
但是，问题来了，不少病友吃了AZD9291，差不多一年多，又耐药了，这可怎么办!!!
世界顶尖学术杂志Nature发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。
这个神药，长什么样，疗效如何?赶紧分享给大家。神药长这样，叫做EAI045。EAI045和爱必妥联合：小鼠模型中，有效率接近80%。用于吃AZD9291耐药，有C797S突变的病人。（文章详见--Nature：肺癌第四代TKI有望问世，可以解决AZD9291耐药难题）
【2】重磅！中国有望开展全球首个CRISPR基因编辑人体试验，治疗肺癌
Nature主页传来重磅消息。位于成都的四川大学华西医院有望率先进行全球首个将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用到人体的试验。据华西医院的卢铀教授介绍，这项临床试验已在今年7月6日通过了长达半年的伦理审批，最早有望在下个月正式开展。这比宾州大学以及Editas公司预期在今年年底或明年年初进行的临床试验要来得更早。
根据Nature的报道，华西医院将招募那些患有非小细胞肺癌，癌症已经扩散，且化疗、放疗及其他治疗手段均已无效的患者。“对于这些患者来说，治疗手段相当有限，”卢铀教授说：“这项技术有望能给这些患者带来好处。”
按照计划，卢铀教授的团队会从招募的志愿者体内分离出T细胞，并利用CRISPR-Cas9技术对这些细胞进行基因编辑。他们将敲除这些细胞中的PD-1基因，并在体外进行细胞扩增。当细胞达到一定量后，卢铀教授计划将它们输回患者体内，并希望它们能够不被抑制，对肿瘤进行杀伤。（文章详见--重磅！中国有望开展全球首个CRISPR基因编辑人体试验，治疗肺癌）
【3】BMJ：老年肺癌患者行立体定向放疗还是行胸腔镜肺段肺切除术？
本研究旨在对比≤2cm的肿瘤行胸腔镜肺段肺切除术和 (SABR)的肿瘤特异性生存率以及≤5cm的肿瘤行胸腔镜切除术和SABR的肿瘤特异性生存率。
纳入2007年10月1日至2012年6月31日接受SABR或胸腔镜肺叶切除或肺段切除术的65岁及以上的老年肺癌患者，随访至2013年11月31日。主要研究结果为患者接受SABR或胸腔镜手术治疗之后的肿瘤特异性生存率。
结果共纳入690名（275名（39.9 %）SABR和415名胸腔镜肺段肺切除术）和2967名（(714 名(24.1%) SABR 和 2253 (75.9%)名胸腔镜肺段肺切除术）患者参与初次和二次分析，平均年龄为76岁。整个队列的随访时间为0-6.25年，平均3年。肿瘤≤2cm的初次分析中，37名（13.5%）接受SABR治疗的患者和44名（10.6%）行胸腔镜肺段切除术的患者最终死于肺癌。
治疗一年后两组患者的肿瘤特异性生存率开始出现差异，但是匹配分析中（每组匹配201名患者）两组患者的肿瘤特异性生存率差异并无统计学意义(SABR VS. 胸腔镜肺段切除术死亡率: 危险比 1.32；95% CI，0.77-2.26；P=0.32)。据估计治疗三年后两组患者的肿瘤特异性生存率分别为82.6%（SABR）和86.4%（胸腔镜肺段切除术）。
二次分析中（每组各643名患者）显示，对于≤5cm的肿瘤，与SABR治疗相比，胸腔镜肺段切除术可更好的提高肿瘤特异性生存率(SABR VS.切除死亡率: 危险比 2.10；95% CI，1.52-2.89; P<0.001)。据估计治疗三年后两组患者的肿瘤特异性生存率分别为80.0%（SABR）和90.3%（胸腔镜肺段切除术）。
总而言之，倾向得分匹配分析显示，与SABR相比，行胸腔镜手术切除肿瘤，特别是对于体积较大的肿瘤来说，或可更好的提高癌症特异性生存率。但是该研究仍存在一些局限性。随着肺癌早期采用SABR治疗将是肺癌护理的一个转变模式，在实践中广泛应用中之前应对SABR行进一步深入研究。（文章详见--BMJ：老年肺癌患者行立体定向放疗还是行胸腔镜肺段肺切除术？）
【4】JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果
在这个meta分析中，我们评估了肿瘤疫苗和细胞免疫疗法对NSCLC的有效性。
搜索了关于NSCLC治疗的细胞免疫疗法或肿瘤疫苗的随机对照研究 (RCTs) 。使用随机效应模型分析总生存期(OS) 和无进展生存期 (PFS)，以风险比(HRs)表示，以及时间差异(月)。对免疫类型，疾病期别，肿瘤组织学，和同步化疗进行亚组分析和meta回归分析。所有的项目都按照系统评价和荟萃分析报告规范执行(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses guidelines)。
共有18个RCTs符合入组条件，包括6756例患者。免疫治疗延长了NSCLC生存率和PFS，HR (OS: HR, 0.81, 95% CI, 0.70 to 0.94, P = .01; PFS: HR, 0.83, 95% CI, 0.72 to 0.95, P = .006)及月份差异 (OS: 差异, 5.43 月, 95% CI, 3.20 to 7.65, P < .005; PFS: 差异, 3.24 月, 95% CI, 1.61 to 4.88, P < .005)。细胞治疗优于肿瘤疫苗（OS风险比 P = .005, 月份差异: P < .001; PFS风险比: P = .001, 月份差异: P = .004）免疫疗法对低级别NSCLC患者较高级别患者益处较多，仅在1/4结果衡量中评估了同步化疗 (PFS 月，分别为: P = .01 ，PFS风险：P = .031)
结论：肿瘤疫苗和细胞免疫疗法提高了NSCLC患者的OS和PFS。免疫疗法较肿瘤疫苗更加有效。这些发现将对未来NSCLC患者的联合免疫治疗研究调查产生影响。（文章详见--JCO：非小细胞肺癌的免疫疗法vs肿瘤疫苗的效果）
【5】抗肺癌新药艾维替尼临床前研究成果发表
近日，由艾森医药研究有限公司自主研发，中国首个第三代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂艾维替尼（AC0010）的临床前研究成果，在美国肿瘤主流期刊《Molecular Cancer Therapeutics》（《分子肿瘤治疗》）发表。论文详细阐述了艾维替尼作为新一代EGFR抑制剂的系统临床前研究过程以及首次人体临床试验的初步结果。
论文首次披露了艾维替尼化学结构，以及针对肺癌耐药性基因突变T790M的分子结构设计、筛选、优化过程及原理。并用一系列的分子细胞生物学方法及动物模型研究，论证了艾维替尼分子结构设计的独特优势及成药的潜在可能性。通过系统的临床前研究，具有独特化学结构的艾维替尼体现了第一、二代EGFR抑制剂所不具备的三个重要抗肺癌的药理特征：
1、高选择性抑制导致肺癌的EGFR突变基因，而对具有生理功能的正常EGFR没有作用，其选择优势高达300倍。因而艾维替尼的副作用非常小。
2、克服肺癌EGFR基因的耐药突变，有效抑制耐药肺癌细胞的生长，从而克服肺癌耐药。
3、不可逆抑制肺癌EGFR突变基因，可永久性阻断EGFR突变基因的致癌通路，具有更好的治疗效果。
论文同时也发表了艾维替尼的初步临床结果，在晚期肺癌病人上，艾维替尼同样展现出了在细胞水平和动物研究中所获得的特点和优势。
业内人士表示，艾维替尼在《Molecular Cancer Therapeutics》（《分子肿瘤治疗》）发表的临床前和前期临床研究成果，展示了艾维替尼创新研究的过程及其安全、毒副作用低、效果优等特点。
目前，艾维替尼正在中国开展II/III期临床研究和美国I期临床研究，进展顺利。（文章详见--抗肺癌新药艾维替尼临床前研究成果发表）
【6】JCO：小细胞肺癌患者手术切除后有必要接受辅助化疗吗？
在过去的二十年中，许多临床研究表明接受手术的一期小细胞肺癌患者的5年生存率大约为40%-60%。美国国家综合癌症网络推荐手术患者接受辅助化疗。但是，对于此类患者如何选择化疗方案，仍缺乏相应的数据，此类人群的辅助化疗的作用仍未被完全阐明。
目前除了少数研究来评价二期小细胞肺癌患者手术后辅助化疗的结局，没有其他的研究，无论是前瞻性还是回顾性的研究来评价辅助化疗的作用。因此研究人员分析了美国国家癌症数据库的数据，以求确定接受过手术完全切除的早期小细胞肺癌患者接受预防性全脑照射的辅助化疗是否有潜在的好处。
研究人员整理了2003年到2011年间国家癌症数据库中接受过完全手术切除的各期小细胞肺癌患者的总生存率。数据以辅助化疗处方为标准进行分类，使用Kaplan-Meier和Cox比例风险分析进行评价。使用感应疗法治疗的患者以及在手术后三十天内去世的患者被排除在外。此次研究共涵盖了1574名患者的数据，其中有954名（61%）患者经历了完全R0切除且5年生存率为47%。其中有59%的患者接受了化疗，包括只接受化疗，放化疗以及只接受放疗。相对于只接受手术治疗，接受辅助化疗，无论是否接受放疗的患者其生存率都出现了显著提高。
此项研究表明，小细胞肺癌患者在接受手术切除后，有必要接受辅助化疗，因为这有利于改善临床结局。（文章详见--JCO：小细胞肺癌患者手术切除后有必要接受辅助化疗吗？）
【7】EMBO Mol Med：基因编辑技术能精确修复EGFR突变的非小细胞肺癌基因
来自斯坦福大学医学院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在国际学术期刊EMBO Molecular Medicine发表CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。
EGFR是一种跨膜糖蛋白，具有细胞外配体结合域，一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域。配体结合可激活细胞内的酪氨酸激酶，这可通过级联下游信号促进细胞内途径，促进大量的细胞内途径支持癌症表型。这些包括细胞增殖、新生血管形成、侵袭和转移，减少的细胞凋亡，与Warburg效应激活的根本通路。
EGFR酪氨酸激酶的组成性激活，是一种基因突变的结果，在一小部分肺腺癌患者中有过报道。这些EGFR突变在东亚地区的女性患者中更为频繁。最常见的突变是外显子19缺失，以及外显子21的点突变。已有研究开发出来几种药物——如吉非替尼和厄洛替尼，通过与ATP竞争，抑制EGFR的酪氨酸激酶活性。这些药物（TKIs）已成为EGFR突变的转移性NSCLC的一线疗法。虽然TKIs已被证明对于EGFR突变的LCa具有显著的初步疗效，但不幸的是，几乎所有的患者在两年内都对药物产生了耐药性。这种获得性耐药性往往来自于外显子20的二次突变。
CRISPR/Cas9介导的基因编辑是一种强大的新技术，可以对细胞基因组作出精确的变化。这项技术目前在研究实验室中得到了广泛应用，但它尚未在临床上产生影响。在这项研究中，作者提出了这项技术进展的一个潜在的令人兴奋的临床应用——允许个性化的、分子的外科手术，来纠正或破坏突变的EDFR。研究人员在来自患者活检标本的肿瘤中去除了EGFR基因突变，他们发现，EGFR——突变的基因将被传递CRISPR/Cas系统的病毒修复或破坏。
研究人员以最常见的初级和二次EGFR突变，证明了这种方法的可行性。这些建议的基因组DNA“分子手术”，可以一种个性化、并可能永久性的方式，靶定疾病的原因。这种方法可以与传统的手术治疗、放射治疗或化学/靶向治疗相结合。
正如任何治疗方法一样，这种策略可能被其他细胞增殖途径的反馈去抑制所颠覆。然而，在最低限度上，CRISPR/Cas疗法将能阻止二次基因组突变——TKI耐药性的主要原因。巧妙设计的sgRNAs、精细管理潜在的脱靶效应和有效的传递，对于CRISPR/Cas介导的治疗方法成功与否，将是必不可少的。随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的NSCLC患者的生存率。（文章详见--EMBO Mol Med：基因编辑技术能精确修复EGFR突变的非小细胞肺癌基因）
【8】CELL METAB：别拿生命熬夜，当心熬成肺癌！
许多研究都表明倒班工作会增加患癌症的风险。近日，来自麻省理工大学（MIT）的生物学家找到了可能解释这种风险的新机制。该研究发表于7月28日的Cell Metabolism上。
在人类和其他生物中，由光信号掌管的生物钟系统通过影响细胞活性如代谢、分化来调控人体的生理节律。在该研究中，MIT小组发现两个控制生物节律的钟基因Bmal1和Per2还有肿瘤抑制的功能。不论是敲除钟基因，还是破坏光暗周期，都会失去对肿瘤的抑制作用，并使肿瘤细胞更具侵略性。
“用哪种方法破坏生物钟并不重要，只要节律紊乱，就会促使肿瘤发生，”MIT科赫综合癌症研究所的前博士后，本文的第一作者Thales Papagiannakopoulos说。
该研究为癌症与生物节律紊乱提供了一个十分重要的联系。Papagiannakopoulos现在正在研究与生物钟紊乱，比如Bmal1、Per2丢失相关的癌细胞是否有可以被用来作为潜在药物靶点的地方。此外，他还在计划研究生物钟紊乱怎样影响其他类型的癌症，比如胰腺癌。（文章详见--CELL METAB：别拿生命熬夜，当心熬成肺癌！）
【9】Lancet：肺癌治疗的新靶点
大多患者诊断肺癌时即为晚期，尽管早期肺癌可切除，但90%患者最终会复发。过去的十年靶向药、化疗药及抗血管生成药物的飞速研发（下图一），晚期NSCLC总生存期已延长至12月（小编的话：EGFR突变患者总OS达30月）。最重要的治疗策略进展是靶向药物及早期成功的免疫治疗。这些方案同时提示检测基因组学及蛋白组学的生物标记物应用于临床治疗，有助于促进个体化方案的选择。国际数据库如TCGA和ICGC等，联合二代测序的结果，使得患者初诊及进展时治疗靶点选择及分层将成为可能。基因组学的应用在发现NSCLC和SCLC的特性上，起到了重要作用。临床医生、科研家、公司及管理当局等越发紧密的合作，使得药物的研发步伐加快。本文探讨肺癌靶向药的最近进展，及在更深入理解肿瘤异质性的基础上，设计未来临床研究。（文章详见--Lancet：肺癌治疗的新靶点）
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#治疗格局#
72
靶向药物耐药是个大问题
92
非常不错！学习了
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#研究进展#
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