EHJ：心血管疾病预防性研究年度总结
2014-01-10 清热解毒2号 dxy
【编者按】2011年9月，联合国高级会议签署发布了一项声明，将抗击非传染性疾病（NCDs）作为卫生保健的首要任务，并将2025年NCDs死亡率下降25%作为疾病防治目标 ，在此情况下2025年心血管疾病的死亡率需下降40%。预防研究知识的快速扩充，为达到这些宏大的目标提供了科学的证据。此文中，我们将2013年心血管疾病预防的流行病学和临床干预两大方向的研究要点进行了总结。 【原文下载
【编者按】2011年9月，联合国高级会议签署发布了一项声明，将抗击非传染性疾病（NCDs）作为卫生保健的首要任务，并将2025年NCDs死亡率下降25%作为疾病防治目标 ，在此情况下2025年心血管疾病的死亡率需下降40%。预防研究知识的快速扩充，为达到这些宏大的目标提供了科学的证据。此文中，我们将2013年心血管疾病预防的流行病学和临床干预两大方向的研究要点进行了总结。 【原文下载】
心血管疾病预防的流行病学研究
1. 心血管危险因素控制的当前趋势
PURE研究
PURE研究是一项少有的真正意义上的全球心血管疾病预防的流行病学研究。来自17个国家的628个社区的15.4万人参与了此项研究，参与国家既包括以北美及欧洲为代表的高收入个国家，也包括像巴西、 中国等的中等收入国家，及印度、巴基斯坦等的低收入国家。Yusuf教授与其团队希望通过3.8年的长期随访来明确不同社会经济环境下心血管疾病的患病率和死亡率。然后，该研究团队会计算每位参与者的INTERHEART风险评（IRS），IRS由年龄、性别、吸烟、糖尿病、高血压、心脏病家族史、腰臀比、心理状态、饮食、体育活动组成。
意料之中，高收入国家的IRS最高，中等收入国家次之，低收入国家最低。然而致命性心血管疾病的发病率却完全相反，由于低收入国家的卫生系统无法像高收入国家一样有效地对待危险因素和疾病表现，其每IRS得分付出的死亡代价更高。研究者总结说PURE研究证明了“全球心血管疾病的防治需要更强和更有效的卫生保健系统”。
EUROASPIRE-IV研究
在这项具有里程碑意义的研究第四次迭代中，作者以独特的视角对欧洲冠脉疾病患者的药物使用和心血管危险因素控制的当前趋势进行了分析。研究在欧洲25个以上的国家共100多处实行。
尽管他汀类、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂的使用广泛，但在冠脉疾病患者中，仍有75%的患者低密度脂蛋白胆固醇未达标（<1.8 mmol/L），45%的患者血压未达标（<140/90 mmHg；糖尿病患者血压 <140/80 mmHg）。
这些观察结果表明，这部分患者将来提高心血管预防措施仍有进一步的重要机遇，这其中就包括降低密度脂蛋白胆固醇的新型药物，如当前正在大型临床结果试验项目中验证的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK-9）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂。此外，与先前的EUROASPIRE-III试验相比，EUROASPIRE-IV研究中心血管疾病患者的2型糖尿病和肥胖的患病率正在增加，这表明实现生活方式的改变需要更高的要求。
2. 有益心脏健康的生活方式可增加无危险因素人群的寿命
有益心脏健康的生活方式不仅是对有明确心血管风险的人很重要。在NHANES III试验后续死亡率的亚组研究中，作者向我们展示了，即使在无常见心血管危险因素（低密度脂蛋白胆固醇>130mg/dL；炎症[C反应蛋白>3.0mg/dL]；高血压[血压>140/90mmHg]）的成人中，忽视健康的生活方式习惯也可显著增加全因死亡率。相比于拥有5种健康习惯的人，那些只有0-1种健康习惯的人其全因死亡率增加了近5倍（[心率，HR 4.89，95% CI 1.49–16.0）。
3. 心率可预测普通人群的心血管风险吗？
从SHIFT研究以来，心力衰竭患者心率加快可预测死亡率增加已成为医学常识，但这对普通人群真的一样？平均心率会随着时间的改变而变化吗？这两个问题也是Plichart领衔的基于人群的大规模研究的中心问题，Plichart对226288名（男性141 533，女性 84 755）在1992年至2007年做过免费的标准心脏检查的连续性参与者（年龄44.7 ± 12.7岁）进行了分析。
在这15年的研究期间，男性的平均心率从68.9 ± 10.4次/分降到 63.7 ± 9.0次/分，女性从72.2 ± 10.3次/分降到 65.2 ± 9.0次/分，二者P < 0.001，且这种变化独立于危险因素的变化。在多因素分析中，较高的心率（≥80 次/分VS <60 次/分）可使男性的5年死亡率增加111%，女性的5年死亡率增加58%。静息心率的增加是否可作为心血管风险评估的独立危险因素，这个问题或许很值得我们进一步的探讨。
心血管疾病预防的临床干预研究
1. 高血压：肥胖和降压的选择
在先前关于高风险患者的降压药物的研究中，与肥胖患者相比，正常体重患者的心血管事件发生率却反常地升高。这个悖论在ACCOMPLISH（联合治疗减少收缩期高血压患者的心血管事件）试验的一项预指定分析中得到了解决，试验中病人被细分为3组：肥胖组（BMI≥ 30m，5709人）、超重组（25≤BMI＜30，4157人）、正常体重组（BMI＜25，1616人）。在分配到贝那普利和氢氯噻嗪联合治疗组的患者中，三组的主要终点事件发生率分别为18.2/1000患者年、21.9/1000患者年、30.7/1000患者年（P = 0.0034）。
而这种肥胖相关的心血管事件梯度改变在贝那普利和氨氯地平联合组却没有出现。作者假定为正常体重者和肥胖者的高血压机制或许不同，因此以噻嗪类药物为基础的治疗对肥胖者的心血管保护作用大于正常体重者，而以氨氯地平为基础的治疗在BMI亚组间的效果一样，从而为非肥胖高血压患者提供更佳的心血管保护。对88名难治性高血压患者行肾脏去交感神经（RDN）射频消融术后的3年随访数据显示RDN或许可使患者的血压永久改变。
2. 血脂学：高密度脂蛋白胆固醇不是心血管预防治疗容易达到的目标？
他汀治疗的心血管预防效果正获得临床试验的广泛支持。一项关于胆固醇治疗参与者的Meta分析显示，与低强化他汀治疗相比，更强化的他汀治疗可使主要血管事件进一步明显减少15%，从而支持高心血管风险的患者使用强化他汀治疗。另外一项令人关注的对此类人群的Meta分析显示，在（心）血管疾病风险较低（5年主要血管事件风险小于10%）的人群中，他汀治疗使低密度脂蛋白胆固醇每下降1 mmol/L，5年的主要血管事件绝对下降11/1000，从而支持此部分人群尽早启动他汀治疗。
一个重要的问题是他汀治疗外加用其他类调脂药能否进一步降低心血管事件。他汀治疗基础上加用烟酸也可以适当地增加血清高密度脂蛋白胆固醇的水平，现已在AIM-High研究和HPS-2-THRIVE研究中的高风险患者身上验证。然而，这两项临床试验中加用烟酸治疗均未能进一步减少心血管事件，而且还引起了许多不良反应。他汀治疗上加用分泌型磷脂酶A2抑制剂伐瑞拉迪未能减少近期急性冠脉综合征患者的心血管事件，且可增加心肌梗死的风险。
此外，胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂达塞曲匹可适度增加高密度脂蛋白胆固醇水平，未能改善内皮功能和减少急性冠脉综合征患者的心血管事件。以血脂为目标的心血管事件的预防正在艰难地寻找着有效的他汀“伴侣”。IMPROVE-IT研究正在验证他汀治疗外依折麦布对心血管事件的作用。除了具有潜在降低低密度脂蛋白胆固醇作用的CETP抑制剂外，他汀治疗外合用抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9（PCSK-9）的单克隆抗体正进入大型临床试验项目。此外，在1期试验中，以RNA干扰方式抑制PCSK9成为人类降低低密度脂蛋白胆固醇的潜在安全机制。
近期由全球脂质基因联盟发表的最大的血脂水平基因相关研究鉴别了大量位点和候选基因，从而可能为脂质生物学带来新颖的见解。此外，在单因素分析中，基因对低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平的影响可预测其与冠脉疾病的关系，但高密度脂蛋白胆固醇并无这种联系。再者，高密度脂蛋白胆固醇相关的的变异体对脂质的亚表现型（如鞘磷脂）有许多明显的不同作用，提示在未来的研究应对高密度脂蛋白胆固醇相关的的变异体进行功能分组。
3. 糖尿病和肥胖
基于肠促胰岛素糖尿病治疗的第一个大规模心血管结局数据
糖尿病患者的许多研究均显示提高血糖控制可减少微血管并发症。然而，所有降低血糖的策略从心血管的角度来看都是安全的吗？降低血糖就能减少心肌梗死、中风、心血管死亡等大血管并发症吗？这里仍有很多不确定性。两项大规模临床试验正通过沙格列汀和阿格列汀的降糖来验证二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂对心血管事件的影响。
尽管二肽基肽酶4抑制剂沙格列汀可改善血糖控制，但并未增加或减少缺血性心血管事件的发生率。在EXAMINE试验近期发生急性冠脉综合征的2型糖尿病患者中，与使用安慰剂的患者相比，DPP-4抑制剂阿格列汀并未增加或减少主要心血管不良事件的发生率。这些研究提示我们还需要其他方法来降低糖尿病患者的心血管风险。
长期研究中改变生活方式难以维持
肥胖和糖尿病可增加未来心血管事件的风险，这已被广泛接受。但有些人可能会想当然地认为减肥可以减少肥胖的糖尿病患者的心血管事件。出乎意料，减肥对心血管疾病的长期效应仍然未知。在Look-AHEAD研究中，研究者将5145名超重或肥胖的2型糖尿病患者随机分配至强化生活方式干预组（通过减少热量摄入及增加体力活动减轻体重）或糖尿病治疗及教育组（对照组）。
虽然干预组的体重（1年后8.6% vs. 0.7%；研究结束时6.0 vs. 3.5%）和糖化血红蛋白及其它心血管危险因素减少更多，但低密度脂蛋白胆固醇及主要终点事件发生率（1.83 VS1.92事件/1000人年 HR 0.95; 0.83–1.09；P = 0.51）并未明显减少，主要终点包括心血管死亡、非致命性心梗、非致命性卒中和因心绞痛而住院。此项研究提示我们代谢综合征没有简单的治疗方法。
干预组的一个关键问题是1年后体重大幅下降的患者在继续研究期间体重再次上升。同样地，12个月后明显改善的身体状态在随后的研究者再次变差。这些观察结果提示坚持生活方式干预在第1年内达到最佳，随后却难以坚持。未来的生活方式干预需要解决长期干预依从性这一关键问题，或许可以使用远程医疗或远程护理作为工具
4. 运动训练：无应答者的（心率）变时性能力受损
耐力训练已被证明对慢性心力衰竭等患者有许多有益作用，如增加运动耐量、提高生活质量、减少住院等，且最有可能减少死亡率（基于一项Meta 分析）。然而，所有的康复专家都知道病人并未达到预期的积极结局，且为无应答者寻找的预测指标还不太成功。
来自瑞士伯尔尼的Schmid等人在《欧洲预防心脏病杂志》（European Journal of Preventive Cardiology）上发表的文章显示，他们评估了120名连续性窦性心律的慢性心力衰竭患者，所有患者均参与了为期3个月的门诊心脏康复项目，无应答者定义为VO2 峰值提升<5%或工作负荷提升<10%或VE/VCO2斜率升高<5%的受试者。多因素分析和受试者工作特征（ROC）分析显示无应答者的的心率储备<30次/分、心率恢复<6次/分、最大心率<101次/分。
研究展望
传统上，心血管疾病预防研究一直集中在危险因素的时间趋势和疾病预防的流行病学研究、药物危险因素控制的临床研究（特别是在糖尿病、血压和血脂控制）及动脉粥样硬化形成的血管生物学实验性研究方面。然而，仅仅通过告诉人们如何过有益心脏健康的生活和使用药物控制高血压、糖尿病、高血脂并不能战胜心血管疾病，尽管我们了解疾病的机制并且有许多特效的药物，但病人经常不愿改变不健康的生活方式，医生也耗费更多的时间和金钱处理急性并发症，而不是积极地预防疾病。预防研究可从下几个角度解决这种情况：
进行整个预防策略之间比较的研究，并非单个药物治疗的比较研究。几乎没有证据从长远上证明，如何教育与激励患者改变生活方式、保持规律的体力运动和健康的饮食习惯。
如果没有奖励健康的生活方式以及控制危险（不健康）的生活方式等一致性立法框架的支持，个人预防教育的努力将是徒劳的。
医生按照医疗卫生保健系统的优先顺序办事。如果预防活动未能得到合适的报销，医生将无多大兴趣将时间和精力投入到预防中。报销机制、其他能够最大限度地激励医生关注预防的刺激方案以及从以治疗为中心到结果为中心的转变，这些都须进行前期的研究。
近期于《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）、《循环》（Circulation）、《美国心脏病学会杂志》（JACC）、《世界心脏杂志》（World Heart Journal）同时发表的文章中，大型心血管社团呼吁采取行动以既定的25个目标使全球非传染性疾病死亡率下降25%。文章题为“时代使命：挽救可预防的心血管疾病死亡”，我们也确实需要及时地把心血管疾病的预防放回它原来的位置——作为卫生领域的优先事项。
原文出处：
Gielen S, Landmesser U.The Year in Cardiology 2013: cardiovascular disease prevention.Eur Heart J. 2014 Jan 2. 【原文下载】
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