盘点：血友病近期重要研究进展汇总

血友病是一种伴X染色体出血疾病，它是由于凝血因子VIII或IX缺乏（分别引发血友病A或B）引起的，其特征为自发性和创伤性出血进入肌肉、关节和体腔。血友病的治疗很昂贵，一名成人患者每年平均花费几十万美元，出血并发症通常导致更严重的疾病，生活质量较差，需要进行骨科手术，寿命缩短。这里梅斯小编整理了近期关于血友病的重要研究进展与大家分享。

【1】双特异性抗体ACE910治疗血友病

患有严重的A型血友病（<1%剩余因子Ⅷ凝血活性[FⅧ:C]）的病人有着更高的风险出现出血并发症。治疗A型血友病的一个重要的目标就是维持FⅧ:C超过1%，从而降低出血风险，尤其是关节部位。为了实现这一目标，静脉注射重组或者血浆衍生的FⅧ试剂从而预防出血风险。但是这一治疗方案有着诸多缺陷。为了克服现有的标准治疗的弊端，研究人员研发了新型的双特异性抗体，这一抗体可以同时激活因子IX和X。ACE910就是一种重组人源化的双特异性抗体，可以结合并激活因子IX和X并且可以模拟因子Ⅷ的辅因子功能。

来自日本昭和大学的研究人员对ACE910进行了临床一期试验，评价这一双特异性抗体在健康男性身上的安全性、耐受性以及药代动力学参数。共有40名日本人和24名白人参与此项临床研究。受试者被随机分组，接受单次皮下注射ACE910或者安慰剂对照。ACE910呈现出线性的药代动力学性质，半衰期为4-5周。试验中所有的不良事件都不严重，并且没有导致受试者退出试验。

此项研究表明，药物代谢动力学参与才日本受试者和白人受试者中参数基本相似，这表明ACE910可以作为一种有效、便捷的血友病预防治疗措施。（文章详见——Blood:双特异性抗体ACE910治疗血友病）



【2】B型血友病治疗药物rIX-FP三期临床试验成功

B型血友病，尤其是中到严重的类型（低于5%因子FⅨ活性），会导致自发性出血，从而导致严重的关节炎，颅内、颈部咽喉或者胃肠道区域出血很可能危及生命。预防复发性出血和关节恶化保护政策的肌肉骨骼功能是常规预防治疗的目标。现有的预防策略需要频繁注射FⅨ替代物。这给患者的日常生活带来了巨大的不便。

来自意大利、日本和保加利亚等过的科研人员进行了一项全球多中心临床三期试验，用以评价用白蛋白连接凝血因子Ⅸ的重组融合蛋白（rIX-FP）的药代动力学性质、有效性以及安全性。试验共有63名此前接受过治疗的患有严重B型血友病的年龄在12-61岁的病人参与。试验包括两组：第一组病人接受常规的预防，每周一次，共持续26周，随后每七天、十天或者十四天接受预防给药，平均每50、38或者51周；第二组接受按需治疗。rIX-FP平均的半衰期为102个小时，这是早前FIX治疗的4.3倍时间。使用每周40IU/kg和每两周75IU/kg患者维持中位最低FIX活性分别为20和12IU/dL。中位年度自发性出血率有100%的下降。对于所有的预防治疗的病人，中位年度自发性出血率为0。

总体来说，98.6%的出血得到了成功的治疗。此外试验中没有出现安全性的问题。这说明rIX-FP可以安全有效地用于治疗B型白血病。（文章详见——Blood：B型血友病治疗药物rIX-FP三期临床试验成功）

【3】一种新标记物可预测获得性血友病预后

最近，发表于《Blood》上的一项研究旨在探讨亚型、免疫球蛋白G亚型及抗FⅧ自身抗体表明亲和力对AHA预后的预测价值。研究人员分析了纳入前瞻性GTH-AH 01/2010研究的患者的基线样本。

数据显示，抗FⅧ免疫球蛋白A（IgA）是一种AHA预后差的预测因子。抗FⅧ IgA阳性患者与抗FⅧ IgA阴性患者所达到的部分缓解率相似，但随后复发的可能风险更大。因此，IgA阳性患者的完全缓解率较小，死亡风险更高。

抗-FⅧ IgA可显著负向预测患者部分缓解后的无复发生存，并且在调整了基线人口统计学和临床表现后预测价值仍然很明显。总之，抗FⅧ IgA代表了一种潜在的新标记物，可帮助预测AHA患者适宜的免疫抑制治疗及其预后情况。（文章详见——Blood：一种新标记物可预测获得性血友病预后）



【4】Emicizumab可明显降低重症血友病A患者的出血率

对于重症血友病A患者，标准治疗具有常规预防性，并且需要静脉注射因子VIII。然而，这些治疗造成了非常繁重的负担，特别是对儿童，并有可能导致抗因子VIII同种抗体（因子VIII抑制剂）的形成。Emicizumab（ACE910），人源化的双特异性抗体可以模仿因子VIII的辅助因子的功能，被开发出来以减轻这些问题。

来自日本的研究人员在一项开放性，非随机，emicizumab个体剂量递增的研究中纳入18例日本重症血友病A（含或不含因子VIII抑制剂）的患者。这些患者接受皮下emicizumab共12周，剂量为每公斤体重0.3，1.0，或3.0mg（分别为队列1，2和3）。终点为安全性和药代动力学和药效学情况。另外，探索性终点为年度出血量，通过365.25倍的出血量除以治疗期间的天数来计算，并与招募的前6个月进行了比较。

Emicizumab没有引起任何严重的不良反应一级和临床相关的凝血功能异常情况。emicizumab的血浆浓度增加是剂量依赖性的。激活局部凝血活酶时间在整个研究期间短期存在。队列1，2和3的中位年度出血率分别从32.5降低至4.4，18.3到0.0，和15.2到0.0。11例有因子VIII抑制剂患者中的8例患者（73％）无出血，7例无因子VIII抑制剂患者中的5例患者（71％）无出血。使用的凝血因子来控制出血的患者减少。emicizumab抗体没有发展。

每周一次皮下注射emicizumab治疗有或无Ⅷ因子抑制剂血友病A的患者可明显降低出血率。（文章详见——NEJM：Emicizumab可明显降低重症血友病A患者的出血率）

【5】重组因子Ⅷ治疗血友病A患者，抑制物产生率更高？

最近，发表于《新英格兰杂志》上的一项研究旨在评估血友病A患者接受血管性血友病因子/凝血因子VIII复合物或重组凝血因子VIII治疗后VIII因子抑制物的获得率。受试者需满足：男性、年龄<6岁、患重度A型血友病、之前未接受任何凝血因子VIII浓缩液或只接受了最低强度成分血治疗。研究人员将264名患者随机分配至血浆衍生因子VIII组（n=125）和重组因子VIII组（n=126）。

最终分析了251名患者。结果显示，血浆衍生因子VIII组和重组因子VIII组分别有29名和47名患者产生了抑制物，并且其中的50名患者产生了高滴度抑制物（≥ 5 Bethesda单位；20名 vs 30名）。两组的抑制物累积获得率分别为26.8% vs 44.5%；高滴度抑制物获得率分别为18.6% vs 28.4%。

所有抑制物的Cox回归分析显示，重组因子VIII所致的抑制物获得率比血浆衍生因子VIII高87%；多变量分析显示，重组因子VIII与抑制物获得率之间的关系仍然存在。高滴度抑制物的风险比为1.69。当分析局限于除第二代全长重组因子以外的重组因子VIII时，这种对所有抑制物和高滴度抑制物的疗效评估结果相似。

该研究表明，与重组因子VIII相比，血友病A患者接受血管性血友病因子/凝血因子VIII复合物治疗，将会有一个更低的抑制物获得率。（文章详见——NEJM：重组因子Ⅷ治疗血友病A患者，抑制物产生率更高？）