成败关键！一致性评价中参比药物的选择

相比原研创新药的研制成功往往需要10余年的时间和动辄十亿美元的资金支持而言，仿制药(通用名药)企业由于可以引用原研药申请中已经得到证实的安全性和有效性，只需证明仿制药与原研药具有相同的有效成分、剂型、药效及生物等效性即可，因而具有生产投资小、周期短并且见效快等特点，大大降低了研发成本。中国作为一个发展中国家，鼓励为市场提供优质低成本的仿制药是一项基本国策。

全球仿制药巨头迈兰的总裁Tony Mauro称，不管仿制药在哪个国家生产或者由谁制造，与原研药具有相似的疗效是整个仿制药行业的根基，一旦某个仿制药品种的疗效被质疑，带来的挑战都是全行业的，因此仿制药一致性评价是相当重要的一个议题。仿制药想要获得批准，证明其与对应的原研药在人体内的生理指标一致极为关键，也就是说在强调一致性评价时绕不开生物等效性这一课题。以化药为例，我国药品注册管理办法规定，属于注册分类5的(缓控释等除外)和注册分类6的口服固体制剂，应当进行18～24例的生物等效性试验。生物等效性试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，试验结果是否与原研发企业产品一致，也直接决定了仿制药是否能够获准上市的命运。生物等效性试验是评价试验药物制剂的吸收程度及吸收速度与参比药物制剂的差异是否在可接受范围的试验。如果试验药物与参比药物生物等效，则可以认为二者具有一致的安全性和有效性。参比药物是试验的标杆，参比药物的选择是否恰当，对试验结论及能否获批极为重要。

美国是国际药品标准的领先者，早在1984年美国就签署了“药品价格竞争和专利期补偿法”，即《Hatch-Waxman法案》。核心内容即通过加快通用名药的审批来鼓励药品价格竞争，同时延长药品专利期来弥补品牌药由于药品开发所失去的有效专利时间。橙皮书(Orange Book)为适应该法案应运而生。其中对通用名药审批中的参比药物有严格的要求，它是FDA鉴定作为通用名药进行治疗等效性评价时参照的标准药物，除个别因素外，规定通用名药只能将其作为进行体内或体外治疗等效性的标准。仅以目前风头最劲的企业吉利德为例，目前该公司有16个产品的多个剂型进入橘皮书目录，作为FDA认可的参比药品，当仿制药企业或想进入美国市场的非美国本土药企生产此类产品(当然需在专利到期后)的仿制药物时，需以其作为参比药物。

吉利德被批准用作生物等效性试验的参比药物(处方药)

2014年FDA又推出了解决生物类似药的参比对象问题的紫皮书，确定了官方认可的生物类似药的参比生物药品，为生物类似药研发奠定基础。其实强调参比药物需选择原研药，是为了避免误差传递及递加因素对试验结果的影响。因为生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不是严格意义上的完全一致。如反映吸收程度的指标AUC的等效判定范围为80~125%，当第一家仿制药企业的产品的吸收度达到原研药的下限时，原则上认可二者的生物等效性；而从第二家仿制药企业开始，如果不以原研药而是以首仿或其他仿制药为参比药物，当其吸收度也达到其参比药物的下限时，本可认为二者等效，但与原研药的吸收度差距甚远，因而其生物等效性的结果就会大打折扣，其临床疗效得不到保障。

目前我国是一个仿制药大国而非仿制药强国，与印度相比还有差距。2013年为落实《国家药品安全“十二五”规划》中全面提高仿制药质量的工作部署，CFDA出台了仿制药质量一致性评价工作方案。随着工作的进一步推进，仿制药参比制剂目录会逐步建立并完善，进而会提升我国仿制药整体水平，从而成为真正的仿制药强国。