心衰伴房颤患者，β受体阻滞剂仍是治疗的“基石”吗？

去年9月2日，《柳叶刀》(Lancet)杂志在线刊出一项多国联合研究显示，在心力衰竭(心衰)合并房颤患者中，β受体阻滞剂未降低全因死亡率。欧美指南均建议，无论是否存在房颤，症状性心衰患者都应使用β受体阻滞剂。该研究显示，对心衰合并房颤患者不应再将β受体阻滞剂视为改善预后的标准治疗。

这一研究刊出后，在国内外心血管界引起了广泛的争议和讨论。今年4月25日，Lancet杂志又刊出两位读者对此研究发表的评论。

那么，我们应该如何看待这一篇荟萃分析和它的结论?在心衰并发房颤的患者中β受体阻滞剂是否仍是基本的治疗药物?是否应该继续推荐?南京医科大学附属第一医院黄峻教授特别撰文阐述了自己的观点。此外，我们还邀请国内心衰和心律领域相关专家就此话题展开讨论。

研究介绍

β受受体阻滞剂常被用于射血分数下降的症状性心衰患者，然而，其对于伴房颤的心衰患者的治疗效果仍存在争议。一项多国学者联合进行的荟萃分析，对β受体阻滞剂在心衰伴房颤和心衰伴窦性心律(窦律)患者中的治疗效果进行了比较。结果显示，β受体阻滞剂的治疗效果并不优于其他控制心律药物，不应被作为改善心衰伴房颤患者预后的标准治疗。

研究者从11项在心衰患者中应用β受体阻滞剂和安慰剂的随机对照临床试验中提取患者数据。根据基线心电图确认窦律和房颤。主要研究终点为全因死亡率。

结果为，共18254例患者接受评估，其中基线时13946例为窦律(76%)，3066例(17%)为房颤律。平均随访1.5年(SD为1.1)后，窦律患者和房颤率患者的粗死亡率分别为16%和21%。β受体阻滞剂可显著降低窦律患者全因死亡率[危险比(HR)为0.73，P<0.001]，但对于房颤律患者无此效果(HR=0.97，P=0.73)，且在各房颤亚组[年龄、性别、左室射血分数、纽约心脏协会心功能(NYHA)分级、心率、基线药物治疗]中β受体阻滞剂对于主要研究终点的效果亦然。

同期述评

英国格拉斯哥大学麦克默里(John J V McMurray)和荷兰格罗宁根大学菲尔德森(Dirk J van Veldhuisen)指出，基于最高水平的证据，指南强烈推荐β受体阻滞剂用于射血分数下降的心衰治疗，且其可用于除房室传导阻滞、心动过缓和哮喘外的任何患者。

本研究结果提示β受体阻滞剂对于窦律患者的疗效好于房颤患者，且这种差异不能用β受体阻滞剂的剂量、中断治疗率或β受体阻滞剂引起的心率降低来解释。该研究中，伴房颤患者与不伴房颤患者存在很多差异，例如，年龄更大、男性更多、症状较重以及更常接受地高辛和胺碘酮治疗等。然而，校正这些因素后并未改变分析结果。当然，我们并不清楚校正是否完全或是否可能完全校正。数据库的某些因素会导致一些分析难以实现，例如，β受体阻滞剂与地高辛之间的相互作用等。

那么，这一研究结果是否可信，其对于临床实践有何意义?我们通常并不鼓励在亚组中评价疗效，并不仅仅是因为在亚组中发生的偶然事件会导致不可靠的结论。尽管在本研究中伴房颤患者数量相当大，但估计治疗危险比的95%可信区间(CI)并不能完全除外可能的一些临床获益。例如，应用β受体阻滞剂和安慰剂对于心血管原因所致住院和死亡的复合危险比为0.89(95%CI为0.80~1.01)。

此外，一些伴房颤患者的重要亚组样本量非常小，患者症状也较轻，β受体阻滞剂的效果在轻症和重症心衰伴房颤患者之间很可能存在差异。此外，β受体阻滞剂被证明在心肌梗死患者中有效，但其在该亚组中的效果并未被提及。

我们通常认为房颤患者心室率较快将导致心衰加重甚至住院，而控制心室率可改善心衰。β受体阻滞剂是控制房颤患者心室率的有效手段。那么，为何在本研究中并未显示其能降低心衰伴房颤患者因心衰加重住院的风险?

房颤通常持续时间短暂，这使得人们对基于单个时间点的心律来进行分析的结果产生质疑。很多患者在基线时为房颤律，之后可能很快转为窦律，而很多在入组时为窦律的患者也可能在之后发展为房颤。这可能是得出此研究结果的原因之一。有研究显示，心率较快与房颤患者预后较差无关，而与不伴房颤患者预后较差有关，这可能支持了本研究结果。

综上，本研究提示β受体阻滞剂对于射血分数下降的心衰伴房颤患者并无害处。鉴于可能存在的获益，在该研究结果得到进一步验证之前不应改变临床实践。同时，在一些问题(例如地高辛和β受体阻滞剂之间的药物相互作用，未校正的混杂因素如心脏传导系统疾病、应用起搏器或既往心梗患者的潜在获益以及轻症和重症患者之间是否存在疗效差异等)得到解决之前不应得出任何结论。或许最重要的是，我们无法对这一研究结果做出明确的解释。

这一研究刊出后，在国内外心血管界引起了广泛的争议和讨论。今年4月25日，Lancet杂志又刊出两位读者对此研究发表的评论。

那么，我们应该如何看待这一篇荟萃分析和它的结论?在心衰并发房颤的患者中β受体阻滞剂是否仍是基本的治疗药物?是否应该继续推荐?南京医科大学附属第一医院黄峻教授特别撰文阐述了自己的观点。此外，我们还邀请国内心衰和心律领域相关专家就此话题展开讨论。

读者评论

西班牙洛萨诺·布莱萨(Lozano Blesa)大学的佩雷兹-卡尔沃(Juan I Pérez-Calvo)和桑切斯-马特莱斯(Marta Sánchez-Marteles) 以及西班牙阿尔诺·德·比拉诺瓦(Arnau de Vilanova)大学医院的莫拉莱斯-鲁尔(José L Morales-Rull)指出，对该研究的结论应结合上下文来理解，且其忽略了很多重要方面，这些都可能会影响研究结果。

首先，与房颤患者相比，窦律患者的肾功能和基础功能状态较好;其次，房颤组患者NYHA分级较差，服用利尿剂和醛固酮拮抗剂患者比例也较高;再次，房颤组患者中仅58%服用口服抗凝药;最后，也是最重要的，β受体阻滞剂与地高辛间潜在的相互作用。这种相互作用，尤其在肾功能轻度受损的患者中，可能抵消β受体阻滞剂对心衰伴房颤患者的益处。综上，在心衰伴房颤患者中谨慎使用β受体阻滞剂仍是安全的。

美国田纳西大学的沙赫(Rahman Shah)指出，在研究结论中作者写道，在射血分数下降的心衰伴房颤患者中，与其他控制心率药物相比，不应优先选用β受体阻滞剂。这是具有误导性的。该研究并未比较β受体阻滞剂与其他控制心率药物的安全性和有效性，故该研究本身并不能提示在该患者群中，β受体阻滞剂较其他控制心率药物更有益或更有害。

有研究显示，现有控制心率药物(例如地高辛、非二氢吡啶类钙通道阻滞剂、胺碘酮)或效果欠佳，或存在严重安全隐患。观察性研究显示，地高辛作为控制心率药物单独应用时效果欠佳，且与房颤患者死亡率增加相关。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂具有负性肌力作用，在射血分数下降的心衰患者中禁忌使用。应用胺碘酮与严重长期不良反应有关。而β受体阻滞剂并未发现与不良事件风险增加相关。因此，对于射血分数下降的心衰伴房颤患者，β受体阻滞剂仍应作为最安全的控制心率药物使用。基于事后分析得出的结论有可能误导患者和医生，使患者不能得到有效治疗。

研究者回应

本研究纳入了几乎全部安慰剂对照随机临床试验中的单个患者数据(individual patient data，IPD)，是目前关于β受体阻滞剂有效性的最有力的研究。

对于Pérez-Calvo等的评论，须指出的是，两组间肾功能的差异几无临床意义，且无证据显示β受体阻滞剂在轻到中度肾功能不全患者中效果较差，甚至在老年人中也如此。NYHA分级、抗凝药及基线时应用的抗心衰药物(包括地高辛)等均经过了校正，且在房颤组中进行了敏感性分析。全因死亡率模型显示房颤组并无预后获益且各项研究间无异质性。

Shah的评论忽略了一项事实，目前尚无在房颤患者中应用地高辛的随机研究。在心衰伴窦律患者中比较地高辛和安慰剂的最大规模的研究结果并未显示两组间死亡率存在差异，且低剂量地高辛可显著降低死亡率和住院率。一项随机试验正在房颤患者中验证这种获益。须强调的是，本研究是一项基于方案的分析而非事后分析。此外，IPD与传统亚组分析不同：“多数亚组分析较难进行研究间比较，但IPD荟萃分析是例外，因为它纳入了几乎全部研究的各相关亚组。研究者可以进行精确的分析，既可在研究内部亚组之间进行比较，也可在研究之间进行汇总分析。”

本研究并未提示射血分数下降的心衰伴房颤患者应用β受体阻滞剂会带来不良结局，仅对其可改善临床预后的假说提出质疑。临床医生应据患者具体情况选择适宜治疗。