盘点：自身免疫疾病研究成果汇总
2017-02-25 MedSci MedSci原创
自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。本文梅斯医学小编为您盘点自身免疫疾病相关研究进展，与大家分享。【1】JAMA Oncology 小心！常用自身免疫疾病药物有诱发髓系肿瘤的风险
自身免疫疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。自身抗体的存在与自身免疫性疾病并非两个等同的概念，自身抗体可存在于无自身免疫性疾病的正常人特别是老年人，如抗甲状腺球蛋白、甲状腺上皮细胞、胃壁细胞、细胞核DNA抗体等。本文梅斯医学小编为您盘点自身免疫疾病相关研究进展，与大家分享。
梅奥诊所的研究人员发现一种治疗自身免疫疾病的常用药物咪唑硫嘌呤也许会导致髓系肿瘤风险增加。髓系肿瘤包括一系列致命的骨髓疾病，如骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病，相关研究成果发表在《JAMA Oncology》上。
研究人员分析了过去十年间梅奥诊所超过40000例患常见自身免疫疾病（如红斑狼疮、类风湿性关节炎及其他疾病）的病人，发现了86名治疗相关的髓系肿瘤病人。他们收集了每个病人使用的药物信息、使用时间及疾病特征数据，并将之与没有患骨髓疾病的病人比较，结果表明只有使用咪唑硫嘌呤和治疗相关的髓系肿瘤风险增加显著相关，同时其他药物也有相同的效应，但是不具有显著性差异。
“此前已经有相关病例报告或者病例系列报告，但是还没有研究评估大量患各种自身免疫疾病的病人及其个人药物使用情况。”论文资深作者、梅奥诊所亚利桑那州校区的急慢性白血病项目前主任Raoul Tibes说道，“有趣的是，治疗时间与致癌风险并无联系。”
“根据我们对治疗相关的髓系肿瘤的了解，这项研究表明医生也许应该对病人进行个性化用药并在治疗期间进行监控。”研究共同作者Natalie Ertz-Archambault说道，“未来的基因测序研究也许有助于找出使用咪唑硫嘌呤及其他药物容易致髓系肿瘤的病人。”
近日，发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的一项最新研究报告中，来自巴塞尔大学等机构的研究人员通过研究阐明了自身免疫疾病和感染性疾病之间的可能性关联，研究者发现，当机体免疫细胞吸收来自病原细胞的特定蛋白时就会导致某种“错误”发生。
这项研究中，研究人员利用实验检测了一种假设，来调查机体免疫细胞识别附近细胞表面特殊蛋白质的能力，同时还检测了免疫细胞捕获细胞膜中蛋白质的能力；在某些特定的情况下，当免疫细胞摄入这些蛋白时就会导致错误发生。研究者假设认为，免疫B细胞不仅能够捕获具有特异性地流感病毒蛋白，还能够捕获很少量的其它邻居细胞的膜蛋白，比如我们所熟知的自身抗原，其就起源于中枢神经系统中细胞的细胞膜，而机体对膜蛋白的免疫反应会诱发动物模型大脑的自身免疫炎性反应，同时还会诱发人类机体出现类似的炎症。
当B细胞同掺入流感病毒蛋白与膜蛋白的细胞进行培养时不仅能够激活其它免疫细胞（尤其是特殊的T细胞）来抵御病毒，还能够激活T细胞识别自身的细胞的膜蛋白，从而诱发大脑中自身免疫炎性的发生，因此，病毒感染常常会通过引发B细胞摄入蛋白的错误，进而诱发自动攻击T细胞的激活。
当研究人员利用遗传修饰小鼠机体的细胞进行研究时发现了上述机制，下一步他们还将继续深入研究来研究是否相似的错误会在人类机体B细胞摄入蛋白时出现，研究者想通过研究阐明是否在特定情况下，动物机体的病毒感染会引发大脑中自身免疫炎性疾病的发生。
在一项新的研究中，来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除，同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris, PV），在这种疾病中，病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。
这种新的治疗策略的关键之处在于识别靶细胞的被称作嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）的人工受体，而且在经过基因修饰后，病人T细胞能够表达这种CAR。在人体临床试验中，科学家们通过一种类似透析的过程提取出病人体内的一些T细胞，然后在实验室对它们进行基因修饰，将编码这种CAR的基因导入，这样这些T细胞就能够表达这种新的受体。这些经过基因修饰的T细胞在实验室进行增殖，随后将它们灌注回病人体内。这些T细胞利用它们表达的CAR受体结合到靶细胞表面上的分子，而这种结合触发一种内部信号产生，接着这种内部信号如此强效地激活这些T细胞以至于它们快速地摧毁靶细胞。
这种基本的CAR T细胞疗法（CAR-T）概念在二十世纪八十年代晚期首次被人们提出作为一种抗癌策略，但是技术上的挑战阻止着将它转化为临床上成功的疗法。然而，从2011年以来，用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤---在这两种癌症中，病人的健康B细胞变成癌细胞---的实验性CAR-T细胞疗法在所有标准疗法都不能够治疗好的一些病人体内取得成功。
近日刊登于国际著名杂志Cell上的一篇研究报告中，来自华盛顿大学医学院的研究人员就通过研究鉴别出了自身免疫疾病的潜在治疗靶点，他们发现了一种主要的基因开关或可开启/关闭机体特殊类型免疫细胞的活性。
文章中研究者想通过研究来揭示两种不同类型的免疫细胞如何在抵御相同病原体中扮演着相同的角色；当病原体入侵机体时，先天性的淋巴细胞就会快速反应，对感染发生位点细胞释放的非特异性危险信号产生反应，相比较而言，辅助T细胞则会花费几天时间来产生反应，而且当这些细胞仅会对其所识别的病原体产生反应。尽管这两类免疫细胞在不同时间被不同的信号所激活，但其二者都可以作为控制机体免疫反应的“控制台”来帮助机体抵御外来入侵者。
利用对来自人类扁桃体的细胞进行研究，研究者对比了先天性淋巴细胞和辅助T细胞的基因活性模式，随后研究人员发现了一类可以作为上述两类细胞的主要控制开关的超级增强子（DNA区域结构），从而帮助调节细胞中的基因活性。Oltz表示，这项研究中我们首次绘制出了先天性淋巴细胞和辅助T细胞中超级增强子的图谱，通过对这些超级增强子进行分析研究我们就能够鉴别出一系列对于清除病原体非常关键的基因。
此外研究人员还发现，这些超级增强子中包含有和自身免疫疾病相关的许多遗传突变，这或许就为后期开发治疗自身免疫疾病的个体化疗法提供了新的思路和希望，如今研究者鉴别出了特殊基因开关所处的位置，后期他们还将继续深入研究来寻找和自身免疫疾病发病相关的遗传突变。
在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、芬兰赫尔辛基大学和阿尔托大学、诺华生物医学研究所和世界其他机构的研究人员（作为DIABIMMUNE研究团体的一部分）研究了来自三个不同国家的婴儿肠道微生物组，发现支持这种卫生假说的证据，而且指出细菌菌种之间的相互作用可能至少部分上能够解释在西方社会发现的免疫疾病增加。相关研究结果发表在2016年5月5日那期Cell期刊上，论文标题为“Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans”。论文通信作者为Ramnik Xavier。论文共同第一作者是Tommi Vatanen、Aleksandar Kostic和Eva d’Hennezel。
Xavier说，“我们的研究突出表明肠道微生物组在免疫训练中发挥着重要作用，而且当免疫训练出问题时，个人很容易患上自身免疫疾病。”他注意到，通过强调关于健康的免疫系统发育与接触病原体---不论是通过皮肤接触到不干净的表面，还是由于邻近宠物或农场动物通过空气吸入---之间的关系的重要原则，这些发现可能进一步反映人类如何与他们的环境相互作用。
研究人员说，他们接下来想要研究拟杆菌如何和为何在这些西方化的国家婴儿肠道中占据主导地位。他们也计划将他们的研究扩大到其他的地理区域，并且希望揭示有助解释肠道微生物组与免疫相关疾病之间关联性的其他机制。
最近在《自然通信》杂志发表一篇研究论文，提出雄激素能通过一种自身免疫调节蛋白发挥控制自身免疫疾病发生的作用，如果这一作用在人类也非常明确，那么可以使用雄激素作为一大类自身免疫疾病治疗的方法，不过使用这一方法副作用显然非常巨大。
本文假设雄性激素结合受体可以上调AIRE来起到免疫保护作用。文中表明，雄性（包含人类和动物）胸腺中存在高表达的Aire ,去势老鼠或AR受体敲除可以导致Aire的下降。并且，给予雄性激素影响可以在体外增加Aire的含量。最后，文章展示了雄性激素和性别偏差在多发性硬化模型中的保护作用，并且是通过AIRE发挥的这种作用。
结果部分重点看了第4部分，即雄性激素通过上调Aire缓解了EAE的严重程度。分两个部分：
1 MOG在胸腺mTECs中表达水平的比较，与对照组相比，Aire敲除鼠表达水平下降
2 行为学评分和脱髓鞘染色以及炎症因子测定：雄性激素治疗对未敲除Aire组有保护作用，而对Aire敲除组无保护作用。
需要注意的是，数据并未表明雄性激素的保护作用是直接通过AIRE介导的。例如，雄性激素也可以影响Treg细胞的发育，雄性激素或许是通过促进Treg细胞发挥作用的，这一部分文章并未讨论。
近日，来自Parvus Therapeutics公司的研究人员通过研究描述了公司新型纳米药物的治疗应用，相关研究刊登于国际杂志Nature上，研究者指出，这种新型纳米药物疗法可以对白细胞重编程使其成为可以钝化自身免疫反应并且帮助恢复免疫系统平衡状态的调控细胞。这种名为“Navacims”的纳米药物由包被有疾病相关的肽类主要组织相容性复合体（pMHCs）的纳米颗粒组成，pMHCs可以通过直接结合其抗原受体来改变病理性的T淋巴细胞的行为。
研究者Santamaria指出，自身免疫疾病包括1型糖尿病、多发性硬化症及风湿性关节炎，患者机体中会发生相当复杂的反应，最终引发慢性器官炎症、器官异常，有时候甚至会引发早产儿死亡。而在不抑制机体抵御感染和癌症的正常免疫反应的前提下，钝化这些不良的免疫反应目前来讲是不太可能的。
本文研究中研究人员就为解决上述问题提供了一种药物策略，Navacims可以从本质上重编程引发疾病的白细胞来使其转变成为抑制疾病发生的调节性细胞，从而对多种自然性及实验性的自身免疫疾病的治疗提供策略。研究人员发现，候选药物Navacims可以有效治疗一系列自身免疫疾病，更重要的是其可以以对鼠类细胞同样的方式来影响人类机体的白细胞，基于研究结果研究者认为Navacims可以为治疗包括自身免疫疾病在内的一系列疾病提供一种治疗性的平台。
研究者Santamaria的工作是研究引发1型糖尿病的免疫系统失调发生的机制，他认为这种新型纳米药物疗法可以有效帮助治疗相关的自身免疫疾病。目前Parvus公司向同其它大型的制药公司建立合作关系，共同进行流水线候选药物的临床试验和商业应用，一旦临床试验成功，这种Navacims纳米候选药物或有望帮助治疗一系列疾病。
近日，来自美国的科学家发现一个基因能够调节T细胞选择过程，为了解免疫系统如何错误识别自身组织作为攻击目标提供了深入见解。这项研究发表在国际学术期刊immunity。
Clec16a是一个与多种自身免疫紊乱有关的基因，其中包括1型糖尿病，多发性硬化，系统性红斑狼疮，乳糜泻，克罗恩病，青铜色皮肤病，原发性胆汁性肝硬化，类风湿性关节炎，幼年特发性关节炎以及非瘢痕性脱发，虽然有遗传学证据表明Clec16a对于自身免疫发育具有重要作用，但该基因与自身免疫性疾病的广泛性联系仍未建立。
在该项研究中，研究人员构建了Clec16a敲低的非肥胖1型糖尿病小鼠模型，利用该模型进行研究发现Clec16a的沉默能够抑制自身免疫性疾病的发生，而这种保护作用主要由于敲低Clec16a影响胸腺上皮细胞的自噬过程导致T细胞选择发生变化所导致的。
有研究表明Clec16a是参与自噬过程的一个重要基因，自噬在几乎所有细胞中都存在，特别是当细胞受到病毒感染或处于饥饿状态，自噬便会发生。但胸腺上皮细胞发生的自噬与其他细胞不同，其自噬过程的发生并非受到应激刺激或营养匮乏，胸腺上皮细胞主要利用自噬过程将蛋白递呈给未成熟T细胞以进行T细胞选择，而Clec16a对于胸腺上皮细胞的自噬过程具有重要调节作用，敲低Clec16a导致胸腺上皮细胞不能正常进行自噬，从而改变了T细胞选择过程，避免了自身免疫性疾病的发生。
这项研究用1型糖尿病小鼠模型证明了Clec16a基因在调节自身免疫性疾病发生中的重要作用，对于自身免疫性疾病机制研究以及开发治疗方法具有重要意义。
类风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病，是严重危害人类健康的慢性炎症性疾病，目前临床上缺少根治性疗法。这类疾病发生发展机制的研究越来越受到关注，研究人员希望能够通过分子机制研究，为研发防治药物提供新靶标新方向。新一期《免疫》杂志刊登了中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文，报道了组蛋白甲基化转移酶Ash1l能够通过表观调控机制显著抑制炎症介质——白细胞介素6的产生，从而阻止炎性自身免疫疾病的发生发展。
表观遗传修饰与疾病发生机制的研究，是近年来生物医学界的前沿热点。作为表观遗传修饰的一种重要方式，组蛋白修饰一旦异常，与一些重大人类疾病，如肿瘤、自身免疫性疾病等发病密切相关。针对组蛋白修饰在天然免疫与炎症、尤其是在自身免疫性疾病等发病过程中的作用，目前尚不十分清楚，曹雪涛与浙江大学医学院免疫学研究所、第二军医大学医学免疫国家重点实验室的博士生夏梦、刘娟等，通过小核糖核酸干扰普筛实验发现，组蛋白甲基化转移酶Ash1l，可明显抑制病原体诱导的巨噬细胞产生炎症介质白细胞介素6。
他们与复旦大学发育生物学研究所教授吴晓晖、许田合作，制备了Ash1l缺陷小鼠，发现老龄Ash1l缺陷小鼠器官中浸润更多炎性细胞，其体内存在高水平白细胞介素6，更易自发产生自身免疫性疾病与组织炎症损害。进一步研究表明，Ash1l诱导了抑制性因子A20的表达，抑制下游蛋白激酶MAPK和转录因子NF-κB炎症信号通路及随后白细胞介素6的表达，进而抑制自身免疫疾病的发生。
该研究将表观遗传修饰、炎症调控和自身免疫疾病发生发展机制联系起来，为天然免疫、炎症反应和自身免疫疾病的机制探索提供了新研究视角，也为人类自身免疫疾病的防治提供了潜在的新靶点。
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