创造镜中世界，用镜像酶制造出镜像DNA

镜像合成聚合酶标志着人们向着镜像生命形态迈进了一小步。

我们细胞中的 DNA 呈右手螺旋型卷曲（下）；复制左手螺旋型 DNA（上）需要用一种镜像的聚合酶。（图片来源：Zi xuan Li, Xin Tao, Ting F. Zhu）

清华大学的研究人员制造了一种蛋白的镜像形式，可以行使两个最基本生命功能：复制 DNA 并将其转录为 RNA。

来自麻哈佛医学院（Harvard Medical School）的分子生物学家 Jack Szostak 认为，这项工作使得制造镜像生命形态前进了“一小步”。他的哈佛同事 George Church 补充道，“这是一个了不起的里程碑。”Church 希望有一天能够制造出完全的镜像细胞。

许多有机分子具有“手性”：它们以镜像方式存在，而不能重叠，正如右手与左手的手套。但生命几乎总是利用一种形式：比如，细胞使用左手型的氨基酸，而 DNA 呈右手螺旋卷曲。

理论上，这些分子的镜像形式应当与常见形式一样，具有相同的功能，但它们可能对常规病毒及非镜像世界的酶具有抗性。

这就使镜像生物化学成了潜在的高利润行业。柏林的 Noxxon 制药公司就是这样期望的。它利用实验室化学合成方法制造短链 DNA 或 RNA 的镜像形式，称为（核酸）适体（aptamers），能够结合到体内蛋白等治疗靶点，阻断其活性。该公司拥有若干种针对人类临床疾病（包括癌症）的候选镜像适体；因为它们并不能被人体的酶降解，效力还可能提升。复制镜像 DNA 的过程能够提供更简单的办法来制造核酸适体，Noxxon 制药公司的首席科学家 Sven Klussmann说。

穿越镜子

研究人员花费了数十年制造大量的镜像 DNA，所以清华团队能够从化学供应商那里订购到复制镜像 DNA 所需的大部分原料：待复制的镜像 DNA 链，组成镜像 DNA 的小分子，以及能够以正确顺序添加小分子的镜像“引物”链。

困难的是制造出协调该复制过程的叫做 DNA  聚合酶（DNA polymerase）的镜像酶。这需要从右手型氨基酸开始合成，但常用的聚合酶含有六百多个氨基酸——意味着对当前的合成方法来说它们数量过大。

所以清华团队转向了已知最小的聚合酶：非洲猪瘟病毒聚合酶 X，它仅含 174个氨基酸。不幸的是，它的合成速度非常慢——大概是因为它太小，合成生物学家 Ting Zhu 说道，他是 Szostak 之前的学生，帮助指导这项工作。该团队制造了这个聚合酶的镜像版本并发现，同它的自然构型酶类似，它能够在约 4 小时内，将含有 12 个核苷酸（构成 DNA 的小分子）的镜像引物延伸成 18 个核苷酸的镜像 DNA 链；在 36 小时内将其延伸至 56 个核苷酸。

当把这些系统的常见形态与镜像形态混合在同一个试管中时，两种复制过程独立进行、互不干扰。镜像聚合酶也能够将镜像 DNA 转录为镜像 RNA，仍然非常慢。此项工作发表于 Nature Chemistry。

Klussmann 表示，Noxxon 制药对用更高效的酶来进行此类合成的方法非常感兴趣。事实上，Zhu 与其同事接下来希望制造出更高效的聚合酶 Dpo4 的镜像形式，该酶由 352 个氨基酸构成。

反方向的生命

在论文中，清华的研究人员还试图探讨为何生命的手性呈现现在这样。这仍然神秘：可能仅仅是出于偶然，也可能由自然中基本的不对称所触发。

佛罗里达州阿拉华应用分子进化基金会（Foundation for Applied Molecular Evolution in Alachua）的 Steven Benner 表示，生化上制造出生命的镜像形式不太可能对解决这个问题有什么启发。以镜像方式看，几乎每个物理过程都相同。唯一已知的例外——称为“宇称不守恒”（parityviolations）——存在于亚原子物理的世界。Benner 认为这些细微的差别不能在生化实验中表现出来。（他也对制造出能够不被天然酶和病毒随意降解的 DNA 感兴趣，但并非使用镜像 DNA，他使用非天然小分子合成了人工 DNA。）

Church 的最终目标——制造全镜像细胞，面临着巨大的挑战。自然界中，RNA被复杂的分子机器——核糖体翻译成蛋白质。Zhu表示，“重构核糖体的镜像形式这个认为任务将令人望而生畏的”。因此，Church 正试着让正常核糖体突变，使它能够处理镜像 RNA。

Church 表示，谁也说不准哪种方式可能会成功。他提到越来越多的研究人员在作关于生化过程的镜像形式的工作。“这一领域曾经很少有人关注”，Church 说，“但现在非常活跃。”

作者 Mark Peplow

翻译 赵琳

审校 谭坤