JAMA超详细综述：盘点COVID-19治疗药物及临床试验进展

美国约翰斯·霍普金斯大学实时统计数据显示，截至北京时间2020年4月21日10时，全球COVID-19的确诊病例已达到247万多例。

近期，JAMA刊登了一篇综述《Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 （COVID-19）》，详细盘点了COVID-19的药物治疗及临床试验进展情况。

正在进行的临床试验

截至2020年4月2日，在ClinicalTrials.gov上搜索关键词“COVID”、“coronavirus”、“SARS-COV-2”，检索到351项正在进行的试验，专门针对COVID-19的试验有291项。

在这291项试验中，约有109项试验是在成人COVID-19患者中涉及到药物治疗的研究（包括那些尚未招募、已经招募、正在进行或完成的试验）。在这109项试验中，82项是干预性研究，其中29项是安慰剂对照试验。根据研究的描述，有11项为4期、36项为3期、36项为2期和4项为1期试验，22项试验未区分试验阶段或未提及相关信息。

候选药物

氯喹和羟氯喹

氯喹/羟氯喹在治疗SARS或MERS中并没有高质量证据。针对COVID-19的治疗，有一份报告显示，氯喹有效治疗了100多例COVID-19患者，改善了影像学检查结果，提高了病毒清除率，并减缓了疾病进展。然而，该研究的临床试验设计和结果数据没有提交给同行评审，因此无法验证这些结果。

法国最近一项开放标签的非随机研究对36名患者（20例为羟氯喹组，16例为对照组）的结果进行了报道，与接受标准支持性治疗的对照组患者相比，羟氯喹组（口服200 mg，每8小时一次）可改善病毒清除率。用鼻咽拭子测量第6天的病毒清除率，羟氯喹组和对照组分别为70%（14/20）和12.5% （2/16）（P=0.001）。研究还报道了6例患者羟氯喹联合阿奇霉素用药的结果，病毒清除率（6/6， 100%）高于羟氯喹单药（8/14， 57%）。

但这项研究有几个主要的局限性：样本量小；羟氯喹组中有6例患者由于病情危重或对药物不耐受而提前停止治疗，而从分析中剔除；羟氯喹单药治疗组和联合治疗组的病毒载量基线就存在差异；没有临床或安全性的报告。再加上羟氯喹与阿奇霉素联合治疗会导致心脏毒性的考虑，尚不支持在没有特殊研究要求的情况下采用该方案。

另一项中国前瞻性研究将30例患者以1：1的比例随机分配到羟氯喹（每日400 mg，连续5天）联合标准治疗组（支持性治疗、干扰素和其他抗病毒药物），或单独标准治疗组，结果显示病毒学结果无差异。第7天的病毒学清除率相似，分别为86.7%和93.3% （P>0.05）。

目前治疗COVID-19的氯喹常见剂量为500毫克，口服，每日一至两次。然而，确保氯喹安全性和有效性的最佳剂量的数据依然缺乏。

羟氯喹用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）的推荐剂量一般为每日口服400mg。然而，一项基于生理学的药代动力学研究建议，在COVID-19的治疗中，羟氯喹的最佳给药方案是第一天为400 mg的负荷剂量，口服两次；随后改为200 mg，每日两次。还需要进一步的研究来确定治疗COVID-19的最佳剂量。

氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好，这在SLE和疟疾患者的大量实践中得到了证实。然而，这两种药物也可能引起罕见但严重的不良反应（<10%），包括QTc延长、低血糖、神经精神作用和视网膜病变。建议在开始使用这些药物之前和之后使用心电图来评估QTc延长情况，因为这可能会导致心律失常，尤其是危重病人和那些同时在使用会使QTc延长的药物，如阿奇霉素和氟喹诺酮类药物。

洛匹那韦/利托那韦

洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的早期报道多为病例报道和小型回顾性、非随机研究，因此很难确定洛匹那韦/利托那韦的直接治疗效果。

近期，中国研究团队报告了开放标签的RCT结果，对于COVID-19重症住院患者，在标准治疗的基础上联用洛匹那韦-利托那韦治疗，相比仅用标准治疗，未发现临床改善加快或28天死亡率降低等明显益处。

更多的RCT还在进行中，但现有的数据表明，洛匹那韦-利托那韦在COVID-19治疗中的作用有限。

利巴韦林

利巴韦林治疗SARS的一项系统综述显示，30项研究中有26项研究结果不确定，4项研究表明可能存在包括血液和肝脏毒性在内的不良反应。在MERS的治疗中，利巴韦林通常与干扰素联合使用，有研究显示对临床结果或病毒清除无明显影响。由于利巴韦林对SARS-CoV-2的临床数据的缺乏，意味着其治疗作用需从其他冠状病毒的数据中推断。

利巴韦林可能引起严重的剂量依赖性血液毒性。在SARS试验中使用高剂量利巴韦林导致了60%以上患者发生溶血性贫血。MERS患者中进行的最大观察性试验中发现了类似的安全性问题，约40%的患者在使用利巴韦林加干扰素后需要输血。利巴韦林治疗SARS的患者中，75%的患者转氨酶升高。

利巴韦林对其他冠状病毒的疗效数据及其较大毒性提示其对COVID-19的治疗价值可能有限。如果要使用，联合治疗可能会为临床获益提供机会。

瑞德西韦

瑞德西韦最初是用于治疗埃博拉，但也有用瑞德西韦成功治疗COVID-19的报道（详见：NEJM：美国首个新型冠状病毒感染患者的诊疗全过程）。有几项临床试验正在评估瑞德西韦在轻度至中度或重度COVID-19患者中的安全性和疗效（NCT04292899， NCT04292730， NCT04257656， NCT04252664， NCT04280705）。瑞德西韦目前尚未获得FDA批准，只能通过同情给药或参与临床试验获得。

法匹拉韦（favipiravir)

目前有限的临床经验报告是支持使用法匹拉韦治疗COVID-19的。在一项前瞻性、随机、多中心研究中，比较了法匹拉韦（n = 120）与阿比多尔（Arbidol）（n = 120）治疗中重度COVID-19患者的疗效。病情中度患者在第7天的临床恢复情况存在差异（法匹拉韦：71.4% vs 阿比多尔：55.9%）。重度、中度+重度患者中，两组结果无明显差异。

临床治疗经验和建议

除以上提及的临床试验外，已发表的研究结果还包括描述性报告和病例系列等。鉴于存在混杂因素和选择偏倚以及人口统计学、检测和治疗方法的不同，必须谨慎解释包括病死率在内的结果。表2总结了COVID-19早期病例系列文章中的患者临床严重性，并发症，治疗情况和临床结局。

表2. 早期COVID-19临床研究中的治疗和临床结果总结

最新的WHO临床管理指南文件（截至2020年3月13日）指出“目前没有证据为COVID-19患者推荐任何特定的治疗药物”。指南强调了根据疾病严重程度进行支持治疗。建议“在临床试验之外不要常规给予全身性糖皮质激素治疗”，并指出“研究性抗COVID-19疗法应仅在批准的随机对照试验中使用”。

世卫组织最近宣布启动一项名为SOLIDARITY的全球“大型试验”，该试验将确诊病例随机分到标准诊疗组或4种治疗组（瑞德西韦，氯喹/羟氯喹，洛匹那韦/利托那韦，洛匹那韦/利托那韦联合干扰素-β）。

更详细完整的内容，请查看JAMA这篇综述原文：

https：//jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2764727