头孢菌素到底要不要皮试？

一、头孢菌素是否需要皮试?

背景

头孢菌素是否皮试对于医患双方各执一词，这也是相关医疗纠纷事件中的焦点：

医院认为：中华人民共和国药典委员会编写的《临床用药须知》（2015年版）和卫计委2015年发布的《抗菌药物临床应用指导原则》均未要求头孢菌素抗菌药物做皮试，头孢菌素类药品说明书中未明确规定做皮试。

患方认为：药物过敏反应的事实存在，且在药物治疗过程中发生，医院应该承担责任。

随着医患矛盾加剧的现在，一些医院为了安全起见，都相继采取了在使用头孢菌素注射剂前做皮试的作法。

这样的想法是否可取？

是否所有的头孢菌素都需进行皮试？

进行头孢菌素皮试阴性后使用是否可以避免过敏反应呢？

1. 首先了解一下头孢菌素的安全性

① 头孢菌素过敏反应的发生率很低（0.001％～0.1％），其发生率并不高于喹喏酮类及大环内酯类等公认安全抗菌药物，即使是这些公认安全的药物也有引起包括致死在内的严重不良反应的报道；

② 青霉素类药物过敏反应发生率为 0.7％～10％，过敏性休克发生率为 0.004％～0.04％。

青霉素过敏发生率是头孢菌素的 7 - 10000 倍，同时头孢菌素过敏发生率并不高于公认安全的的喹诺酮类和大环内酯类，因此药典和药品说明书规定青霉素类药物皮试，而不要求头孢菌素药物皮试是有理论和实践依据，也可能是医药卫生行政部门对使用头孢菌素药物做皮试的问题没有一个明确规定的原因之一。

Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy.N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):804-9.

2. 头孢菌素过敏的主要原因

头孢菌素过敏主要由以下因素造成：

① 患者个体差异

② 药品理化特性

③ 药品质量

1）患者个体差异

过敏反应的发生与患者自身的过敏性体质密切相关。这是一种特异性反应，每个机体对同一药物的反应是不一样的，与机体的致敏状态、病理状态以及合并用药等诸多因素有关。

过敏体质：青霉素皮试阳性的患者，在皮试后的第一次抗生素治疗中使用抗生素过敏反应发生率增大。非β-内酰胺类抗生素(10.8%)发生过敏反应比对头孢菌素(2.4%)发生率更高。

Macy E, Burchette RJ. Oral antibiotic adverse reactions after penicillin skin testing: multi-year follow-up. Allergy 2002; 57:1151. [IF：3.666]

2）药品理化特性

头孢菌素药物过敏不但与β－内酰胺环有关，还与头孢菌素上的侧链有关。青霉素类和头孢菌素有两个结构相似性的来源：所有青霉素类和头孢菌素共有的β-内酰胺环，以及特定药物共有的R基团侧链(如下图所示)[1]。学界认为 R 基团侧链对于预测氨基青霉素类和头孢菌素之间的交叉反应性最为重要，一般来讲头孢菌素的侧链较青霉素的侧链复杂，由于空间位阻，将β-内酰胺环包裹在里面不易暴露出来，所以对青霉素过敏，对头孢菌素不一定过敏，又因侧链的不同，各种头孢菌素药物之间也并非完全交叉过敏[2]。

[1] Clinical cross-reactivity between amoxicillin and cephadroxil in patients allergic to amoxicillin and with good tolerance of penicillin.Allergy.1996V51N6 :383-86   [IF：2.385]

[2] Kelkar PS, Li JT. Cephalosporin allergy. N Engl J Med 2001; 345:804.[IF=51.6]

3）药品质量：

与生产过程中混入的各类蛋白、多肽、多糖等外源性杂质和抗菌药物自身聚合成高分子的内源性杂质有关。因此，不同品种、不同规格、不同生产厂家的头孢菌素药物致敏性也不可能完全相同。聚合物杂质很少，药品质量很纯净，可以不做皮试，如有些外国公司生产的青霉素就可以免做皮试。

Perez-Inestrosa E, Suau R, Monta?ez MI .Cephalosporin chemical reactivity and its immunological implications.Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005 Aug;5(4):323-30.(IF=10.14)

综上，如果头孢菌素需要皮试则不能采用头孢噻酚钠或头孢唑啉钠配制皮试液替代所有头孢菌素皮试方案；不能以青霉素皮试为判断依据[1-2]，对青霉素皮试阳性者原则上不用头孢菌素药物（青霉素皮试阳性的患者，在皮试后的第一次抗生素治疗中使用抗生素过敏反应发生率，非β-内酰胺类抗生素(10.8%)发生过敏反应比对头孢菌素(2.4%)发生率更高（Allergy 2002; 57:1151. [IF：3.666]）。 青霉素和头孢菌素的体外和皮试研究显示两者有较高程度的免疫交叉反应性，但这并不表明一定会转化为临床完全交叉敏感性[3]，有文献报导大约存在3%的交叉过敏[4]，然而，如果需要，可以用治疗性注射剂制备皮试液（原液）[5]。

[1] Macy E.Cephalosporin allergy.N Engl J Med. 2002 Jan 31;346(5):380-1.（To the Editor）

[2] Baumgart KW, Baldo BA.Cephalosporin allergy.N Engl J Med. 2002 Jan 31;346(5):380-1.（To the Editor）

[3] 青霉素过敏患者：头孢菌素、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类的使用. UpToDate:2015年12月

[4] Gonzalez-Estrada A, Radojicic C.Penicillin allergy: A practical guide for clinicians.Cleve Clin J Med. 2015 May;82(5):295-300.

[5] Cephalosporin allergy: Clinical manifestations and diagnosis. UpToDate: 2015年11月

3. 头孢菌素原液皮试是否可以避免过敏反应的发生呢？

实际上使用头孢菌素做皮试存在争议，其价值还须在实践中进一步证明：

① 皮试液浓度与皮试方法未统[1]。

② 引发头孢菌素抗菌药物过敏反应的半抗原-主要决定簇与次要决定簇尚不明确[2]；

③ 皮试阳性预测值和灵敏度低[3]；

④ 出现假阴性结果[4]。

[1] Dickson SD, Salazar KC.Diagnosis and management of immediate hypersensitivity reactions to cephalosporins.Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Aug;45(1):131-42.(IF=4.728）

[2] Cephalosporins for patients with penicillin allergy.Med Lett Drugs Ther. 2012 Dec 24;54(1406):101.(IF=1.557)

[3] Yoon SY, Park SY, Kim S, Lee .Talidation of the cephalosporin intradermal skin test for predicting immediate hypersensitivity: a prospective study with drug challenge.Allergy. 2013 Jul;68(7):938-44.  (IF=5.995)

[4] Romano A, Gaeta F, Valluzzi RL, Caruso C.IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins: cross-reactivity and tolerability of penicillins, monobactams, and carbapenems.J Allergy Clin Immunol. 2010 Nov;126(5):994-9.（IF=12.047）

综上所述：

① 头孢菌素皮试本身存在争议，目前尚无定论头孢是否需要皮试；

② 如头孢菌素确需皮试应用原液进行皮试，但目前尚无统一的皮试液浓度与皮试方法；

③ 即使头孢菌素皮试阳性，但其预测值和灵敏度均很低，不能有效预测过敏；

④ 即使头孢菌素皮试阴性，用药后也可出现头孢菌素过敏，因此头孢菌素原液皮试也不能完全避免过敏反应的发生。

⑤ 并不是所有的头孢菌素均应皮试，目前头孢替安说明书明确规定使用前需要进行皮试，头孢曲松目前已取消皮试的要求。

二、头孢菌素皮试注意事项

尽管头孢菌素皮试不能有效预测过敏，即使是头孢菌素皮试阴性也有可能发生过敏反应，但确需进行头孢菌素皮试应注意以下事项：

1. 头孢菌素药物用药前皮试，只限于过敏体质的患者。因此临床应用药前应仔细询问患者是否过敏体质，包括有无药物过敏史、食物过敏史以及过敏性疾病史等；

2. 如果是过敏性体质，用前须做头孢菌素皮试，并要以处方所开的头孢菌素药物配液使用同一品种、同一生产厂家、同一批号新鲜配制。皮试液的浓度可为300ug/ml~500ug/ml[1-2]。因为头孢菌素的致敏性弱于青霉素。皮试药量不宜太少，皮试方法及结果判断可参照青霉素的方法；

3. 过敏体质患者若皮试反应阴性，也应在临床严密监护下使用。

4. 若对某些头孢菌素确实过敏，原则上不宜再使用该类头孢，而尽量选用化学结构侧链差异大的其他头孢以减少或避免交叉过敏反应的发生（如有需要可咨询临床药学室），而且用前应该做皮试。在皮试观察30min期间以及用药期间，应严密监测用药后的反应，并预先做好各种抢救准备工作。给药途径以静滴为好，不要静推。注射完毕应留观30min，随时询问患者有无异样感，如胸闷、瘙痒、面部发麻、发热等。嘱咐患者不要在家自行注射或在没有抢救设施的卫生所注射；

5. 一旦发生过敏性休克必须就地抢救，立即肌注肾上腺素 1 mg。紧接着开辟静脉通道，静滴肾上腺素，症状不缓解可 30 min 重复一次。若心跳停止也可做心内注射。同时静滴大剂量的肾上腺皮质激素；氢化可的松 400 mg 或地塞米松 10 mg，补足血容量，以去甲肾上腺素升压、强心，吸氧，人工呼吸，必要时做气管插管或切开。给予盐酸苯海拉明、盐酸异丙嗪抗组胺药等；

6. 减少药物相互配伍，注意静滴环境清洁，静滴速度适中，药品贮存和使用过程中尽量低温、避光、干燥、密封，在有效期内尽早用完，以减少过敏反应的发生。

[1] Natural evolution of skin-test sensitivity in patients with IgE-mediated hypersensitivity to cephalosporins. Allergy. 2014 Jun;69(6):806-9. （IF=6.297）

[2] 中国国家处方集.人民军医出版社.2013版；附录3：779.