Neuron:细胞类型特异性转录组学揭示突变的亨廷顿蛋白（人与大鼠模型）导致线粒体RNA释放和神经元固有免疫激活
2020-07-17 MedSci原创 MedSci原创
亨廷顿氏病(HD)是一种致命的神经退行性疾病，它是由亨廷丁基因CAG三核苷酸重复扩增引起的一种致死性神经退行性疾病。
亨廷顿病分为五个等级（0-4），0级显示没有神经病理异常，1级显示纹状体神经元丢失50%，而4级显示纹状体神经元丢失95%。除了神经元的丢失，纹状体星形胶质细胞的数量在2-4级也显著增加.尽管尚不完全了解突变型亨廷顿基因（mHTT）中三核苷酸CAG重复扩增是如何导致纹状体神经元死亡的，但mHTT与毒性功能获得以及功能丧失、不同细胞过程中的影响（包括突触神经传递、神经营养素信号传导、线粒体功能、DNA损伤修复、轴突和囊泡转运、钙信号传导和基因转录）有关。为了在基因表达谱分析中获得特定细胞类型的分辨率，作者报告了2-4级人类HD死后样本尾状/壳核（纹状体）细胞类型的snRNA序列特征，以便将小鼠模型数据与人类HD中受影响纹状体神经元获得的数据进行比较。通过对小鼠和人类细胞类型的基因表达变化的比较，揭示了先前未被认识到的对mHTT反应的细胞类型特异性基因表达变化的复杂性，以及HD和HD小鼠模型之间神经元基因表达变化的保存性。
方法：使用TRAP和snRNA-seq的HD小鼠模型和snRNA-seq的人类HD组织样本对比研究，揭示了mHTT诱导的非细胞类型特异性和细胞类型特异性反应。9周大的小鼠被用来代表早期/中期的表型时间点。在这个时间点上，超过5000个蛋白编码基因在双链PNS和ISPN中失调，超过1000个基因在CStrPNs中失调，这是对外显子1 mHTT过度表达的反应。
结果：对HD小鼠模型和人类HD模型的无偏基因表达研究不仅创建了由各种形式的mHTT引起的细胞类型特异性分子变化的第一个数据集，而且还揭示了在mHTT的前提下，线粒体释放的mtRNA和神经元的固有免疫激活。
原文出处：
Lee, H., et al., Cell Type-Specific Transcriptomics Reveals that Mutant Huntingtin Leads to Mitochondrial RNA Release and Neuronal Innate Immune Activation. Neuron.2020.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.06.021
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