年终盘点：2019年神经领域重磅级亮点研究成果丨梅斯医述评
2019-12-25 小M MedSci原创
白驹过隙，时间过得好快，不经意间2019年即将结束，回望2019年，神经领域涌现出哪些非常有临床意义的重要研究，小编带你一起来梳理一下！
白驹过隙，时间过得好快，不经意间2019年即将结束，回望2019年，神经领域涌现出哪些非常有临床意义的重要研究，小编带你一起来梳理一下！
1.多项临床研究表明药物治疗偏头痛有戏
doi:10.1016/S0140-6736(19)31606-X
Ubrogepant是口服的小分子降钙素基因相关肽受体拮抗剂，可用于急性偏头痛治疗。顶级医学期刊NEJM上发表了一篇研究文章，研究人员进行了一项随机试验，以评估Ubrogepant的疗效、安全性和副作用。该研究共有1672名参与者；559位患者接受安慰剂，556位患者接受50mg Ubrogepant，557位患者接受100mg Ubrogepant。安慰剂组在2小时没有疼痛的受试者百分比为11.8%，50mg Ubrogepant组为19.2%（P=0.002，经多重性校正，与安慰剂比较），100mg Ubrogepant组为21.2%（P<0.001）。最常见的不良反应包括恶心、嗜睡和口干。需要进一步的试验来确定Ubrogepant对急性偏头痛治疗的持久性和安全性，并将其与其它偏头痛药物进行比较。
Ubrogepant化学结构式，图片来自Wikipedia Commons
在第二项III期临床试验中，研究人员考察了在既往治疗对2-4类偏头痛药物无反应的患者中，完全人源化的降钙素基因相关肽(CGRP)抗体Fremantezumab的有效性和耐受性。838名患者参与研究，其中偶发性偏头痛329例（39%），慢性偏头痛509例（61%），分为安慰剂组（n=279）、季度Fremanezumab组（n=276）或每月Fremanezumab组（n=283）。在12周内，治疗组月平均偏头痛天数较安慰剂大幅减少（与安慰剂相比，季度组最小二乘均值LSM差异为-3.1，月度组为-3.5）。组间不良事件率差异不显著。由此可见，Fremangezumab对先前多种药物治疗失败的偏头痛患者仍具有较好的预防效果。
在第三项临床试验中，研究人员考察了新型口服Rimegepant崩解片在偏头痛急性治疗中的疗效、安全性和耐受性。1375名18岁以上的偏头痛史至少1年的患者接受了治疗，其中rimegepant组669人、安慰剂组682人参与疗效评估。服药2小时后，崩解片的止痛效果优于安慰剂(21% vs 11%）；崩解片组最困扰症状消失较好(35% vs 27%）。最常见的不良反应是恶心（崩解片n=11[2%]；安慰剂n=3[<1%]）和尿路感染（崩解片n=10[1%]；安慰剂n=4[1%]）。由此可见，75mg Rimegepant崩解片可有效缓解急性偏头痛患者症状，耐受性与安慰剂相似。
2. Nature：复旦大学鉴定出4种自噬体连接化合物有望治疗亨廷顿舞蹈病等polyQ疾病
Nature, Published online: 30 October 2019, doi:10.1038/s41586-019-1722-1
在一项新的研究中，来自中国复旦大学的研究人员制定出一种创新的药物研发方法：使用自噬小体绑定化合物（autophagosome-tethering compound, ATTEC）来降解关键蛋白LC3及致病性蛋白并治疗亨廷顿舞蹈病（HD）。他们进行了一项巧妙设计的筛选：采用了化合物芯片和前沿光学技术，成功地识别出四种化合物，它们都能特异性地降低引起亨廷顿舞蹈病的蛋白。
为了鉴定出仅降解亨廷顿蛋白突变体（mHTT, 突变型HTT）而不会降解野生型HTT的化合物，这些研究人员设想了一种充当“自噬小体绑定化合物”（ATTEC）的“小分子胶”，它可以将LC3和mHTT结合在一起，从而使得mHTT被吞噬到自噬小体中以便随后降解。同时，ATTEC不与野生型HTT蛋白相互作用，因而不会影响野生型HTT蛋白。通过筛选、验证和初步搜索结构相似的化合物，他们鉴定出四种具有所需特性的化合物。这四种化合物中至少有两种能够跨过血脑屏障，并且小剂量腹腔内注射会显着降低HD小鼠皮质和纹状体中的mHTT水平，而不会影响野生型HTT水平。它们还改善了疾病相关表型，这就为开发口服或注射用HD药物提供了切入点。
这些研究人员进一步探索了这些小分子化合物可以区分突变型和野生型HTT蛋白的内在机制，其中除了谷氨酰胺重复序列（polyQ）的长度存在差别外，突变型和野生型HTT蛋白几乎是相同的。结果表明这些化合物与仅出现在mHTT中的过长polyQ片段结合。
3.多项临床研究表明药物治疗视神经脊髓炎谱系疾病有戏
NEJM, 28 November 2019, doi:10.1056/NEJMoa1901747;
Lancet, Published online: 5 September 2019, doi:10.1016/S0140-6736(19)31817-3;
NEJM, 3 May 2019, doi:10.1056/NEJMoa1900866
视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD)是一种罕见的、复发的、自身免疫性、炎症性的中枢神经系统疾病，引起失明和瘫痪，目前尚无得到批准的治疗方法。
图片来自Frontiers in Cellular Neuroscience, 2019, doi:10.3389/fncel.2019.00142
评估单抗药物satralizumab治疗NMOSD的全球III期临床研究SAkuraSky（NCT02028884）的结果已发表于NEJM期刊上。结果显示，satralizumab联合免疫抑制剂治疗可显著降低NMOSD患者的复发风险，联合治疗显示出良好的耐受性和安全性。总的来说， satralizumab治疗组和安慰剂组发生严重不良事件的患者比例相似。satralizumab治疗组的感染率（包括严重感染）低于安慰剂组。在第二项临床研究中，研究人员评估抗CD19-B细胞耗竭抗体inebilizumab在减少NMOSD的发作和残疾风险方面的有效性和安全性。接受inebilizumab的174名受试者中有21例（12%）发病，接受安慰剂的56名受试者中有22例（39%）发病（HR：0.272）。Ibilizumab组中，125人(72%)发生了不良事件，安慰剂组中有41名(73%)发生了不良事件。174名接受inebilizumab的受试者中有8名（5%）发生了严重的不良事件，接受安慰剂的56名受试者中有5名（9%）发生了严重不良事件。因此，与安慰剂相比，Inebilizumab降低了NMOSD发作风险。
NMOSD患者至少三分之二的病例与水通道蛋白-4抗体（AQP4-IgG）和补体介导的中枢神经系统损伤有关。在第三项临床研究中，143名成年NMOSD患者随机接受Eculizumab或安慰剂治疗。Eculizumab组96例患者中有3例（3%）发生判定性复发，安慰剂组47例患者中有20例（43%）发生判定性复发（HR=0.06）。Eculizumab组年化复发率为0.02，安慰剂组为0.35（RR=0.04）。Eculizumab组的扩展残疾状态量表 （EDSS）评分平均改变为-0.18，安慰剂组为0.12。Eculizumab组上呼吸道感染和头痛更常见，有1例因肺脓胸死亡。结果表明在AQP4-IgG阳性的NMOSD患者中，接受Eculizumab治疗可显著降低患者的复发风险。
4.JAMA：巴氯芬与老年CKD患者脑病风险
JAMA, 9 November 2019, doi:10.1001/jama.2019.17725
据统计，近年来有至少30例慢性肾脏病（CKD）患者脑病与服用肌松药巴氯芬相关的报告。研究人员比较了CKD患者巴氯芬处方大于或等于20 mg/d或小于20 mg/d的30天脑病风险。
15942名年龄在66岁或以上的CKD患者参与研究，患者肾小球滤过率[eGFR] <60 mL/min/1.73 m2 ，但未接受透析。研究的主要终点为脑病，定义为谵妄、定向障碍、短暂意识改变、短暂性脑缺血发作或在开始服用巴氯芬后30天内出现不明原因的痴呆。
15942例CKD患者中，女性9699（61%）人，中位年龄77岁，9707（61%）名患者服用巴氯芬的剂量≥20 mg/d， 6235（39%）名患者<20 mg/d。在巴氯芬的剂量≥20 mg/d发热108/9707（1.11%）患者中发生的主要结局，巴氯芬的剂量<20 mg/d的26/6235（0.42%）名患者中发生的主要结局。在亚组分析中，在较低的eGFR，绝对风险逐渐增加（加权RD eGFR 45-59， 0.42%；eGFR 30-44， 1.23% ；eGFR <30， 2.90%）。与非巴氯芬（n=284263）使用者相比，巴氯芬使用人群都有较高的脑病风险（<20 mg/d 加权RR：5.90；≥20 mg/d RR：19.8)。
研究认为，巴氯芬导致老年慢性肾脏病患者脑病风险增加。
5.两项癫痫有关的临床研究
NEJM, 28 November 2019, doi:10.1056/NEJMoa1905795;
Lancet, Published online:17 April 2019, doi:10.1016/S0140-6736(19)30724-X
研究人员开展一项随机、盲法、适应性试验，比较了三种静脉注射抗惊厥药物（左乙拉西坦、磷苯妥英和2-丙基戊酸钠）对苯二氮卓类治疗无效的儿童和成人惊厥性癫痫持续状态的疗效和安全性。384名患者参与研究，随机接受左乙拉西坦（145名患者）、磷苯妥英（118名患者）或2-丙基戊酸钠（121名患者）。研究发现，68名左乙拉西坦组患者（47%），53名磷苯妥英组患者（45%）以及56名2-丙基戊酸钠组患者（46%），在60分钟内癫痫持续状态停止和意识水平改善。每种药物最有效的后验概率分别为0.41、0.24和0.35。不良事件方面磷苯妥英组发生低血压和插管次数更多，左乙拉西坦组死亡人数高于其他组，但差异并不显著。由此可见，左乙拉西坦、磷苯妥英和2-丙基戊酸钠对50%的苯二氮卓类难治性持续癫痫有效，3种药物安全性相当。
在第二项临床试验中，286名6个月至18岁以下的需要二线治疗的癫痫患儿接受治疗并得到充足的数据，152人被分配到左乙拉西坦组，134人被分配到苯妥英钠组。左乙拉西坦组106名（70%）儿童和苯妥英钠组86名（64%）儿童的惊厥状态终止。从随机分组到癫痫抽搐状态停止的中位时间，左乙拉西坦组为35分钟，苯妥英钠组为45分钟（HR=1.20）。一名受试者先接受了左乙拉西坦，随后又接受了苯妥英钠治疗，因与两种治疗方法无关的严重脑水肿而死亡。一名接受苯妥英钠治疗的参与者出现了治疗相关的严重不良反应（低血压和局灶性癫痫发作）。研究发现，对于小儿惊厥性癫痫的二线治疗，左乙拉西坦因其安全性及服用的便利性，是苯妥英钠的替代首选。
6. Nature：揭示高盐饮食通过促进蛋白tau磷酸化损害大脑认知功能
Nature, Published online: 23 October 2019, doi:10.1038/s41586-019-1688-z
在一项新的针对小鼠的研究中，来自美国威尔·康奈尔医学院的研究人员发现高盐饮食可能会导致化合物一氧化氮的缺乏，从而对认知功能产生负面影响。当一氧化氮水平过低时，大脑中的蛋白tau发生磷酸化，从而导致痴呆症。
这些研究人员试图了解食盐摄入与较差认知功能之间的一系列关系，并得出结论：降低食盐摄入量并维持大脑中的健康血管可能“避免”痴呆症。蛋白tau沉积物与人类阿尔茨海默病的产生有关。
研究人员说，尽管还需在人体中研究食盐摄入量和认知能力，但是这项新的针对小鼠的研究提醒人们控制食盐的摄入量。
7. Lancet：雷珠单抗治疗早产儿视网膜病变
Lancet, Published online: 12 September 2019, doi: 10.1016/S0140-6736(19)31344-3
近日研究人员比较了玻璃体腔注射雷珠单抗(ranibizumab)和激光治疗对早产儿视网膜病变（ROP）的疗效和安全性差异。
包括雷珠单抗在内的几种单抗的结构示意图，图片来自Frontiers in Pharmacology, 2015, doi:10.3389/fphar.2015.00248
出生体重小于1500克且符合视网膜病变治疗标准的婴儿，随机接受单次双侧玻璃体腔注射雷珠单抗0.2毫克、雷珠单抗0.1毫克或激光治疗。225名参与者（雷珠单抗0.2 mg组 ，n=74，雷珠单抗0.1mg组，n=77，激光治疗组n=74）中7人在治疗前退出（分别为n=1、n=1、n=5），17人在24周内未完成随访，包括每组中的4人死亡。对214名婴儿进行了主要结局评估（各组分别为n=70，n=76，n=68）。在接受雷珠单抗0.2mg治疗的70名婴儿中，有56名（80%）获得治疗成功，而在接受雷珠单抗0.1mg治疗的76名婴儿中，有57名（75%）获得治疗成功，在接受激光治疗的68名婴儿中，有45名（66%）获得治疗成功。与激光治疗相比，雷珠单抗0.2mg治疗成功率（OR）为2.19，雷珠单抗0.1mg治疗成功率（OR）为1.57，与0.1 mg相比，0.2 mg雷比珠单抗的OR为1.35。一名婴儿在雷珠单抗0.2mg治疗后出现不利的结构结局，而雷珠单抗0.1mg治疗后出现5例，激光治疗后出现7例。死亡、严重和非严重系统性不良事件以及眼部不良事件在三组之间分布均匀。
在ROP的治疗中，雷珠单抗0.2mg可能优于激光治疗，其不良预后比激光治疗少，且具有可接受的24周安全性。
8.NEJM：SAGE-217治疗重度抑郁症
NEJM, 5 September 2019, doi:10.1056/NEJMoa1815981
γ-氨基丁酸(GABA)与抑郁症的发病机制密切相关。近日研究人员考察了口服GABA A型受体变构调节剂SAGE-217对重度抑郁障碍的治疗效果。
本次研究为II期临床研究，重度抑郁症患者随机接受30mg SAGE-217或安慰剂，每日一次。研究的主要终点是17-项汉密尔顿抑郁评分变化（HAM-D；分数从0到52，更高的分数表明抑郁症更严重）。在第2至8天和第15、21、28、35和42天评估的次要疗效终点包括在额外的抑郁和焦虑量表评分较基线的变化、HAM-D评分降低超过50%、HAM-D评分为7或更低，以及改善评分为1(非常明显改善)或2(大有改善)的临床总体得分(从1到7分，评分为7表示症状非常严重)。
共89名患者，45名患者被分配至SAGE-217组，44名患者接受安慰剂。SAGE-217组的平均基线HAM-D评分为25.2，安慰剂组为25.7。从基线到第15天， HAM-D评分的最小二乘均值变化为：SAGE 217组-17.4分，安慰剂组-10.3分（变化的最小二乘均值差，-7.0分）。次要终点的差异与主要终点的差异方向相同。没有严重不良事件，SAGE-217组中最常见的不良事件为头痛、头晕、恶心和嗜睡。
研究认为，SAGE-217可缓解重度抑郁患者症状。
9.JAMA：持续服用奥氮平可降低抑郁患者复发风险
JAMA, 20 August 2019, doi:10.1001/jama.2019.10517
精神病性抑郁症是一种严重致残和潜在致命性疾病。对于缓解期抑郁症患者持续服用抗精神病药物的有效性和耐受性研究尚不充分。
对抑郁症的鉴别诊断，图片来自Wikipedia Commons
研究人员在4个医学中心进行36周随机临床试验。18岁或18岁以上出现精神性抑郁症发作患者参与，在进入临床试验前，服用舍曲林加奥氮平治疗达12周，并达到精神病缓解和抑郁症状缓解或接近缓解的标准8周。随后参与者被随机分为继续奥氮平组(n=64)或从奥氮平转为安慰剂组(n=62)。所有参与者继续服用舍曲林。研究的主要结果是复发风险。次要结果是体重、腰围、血脂、血糖和血红蛋白A1c (HbA1c)的变化。
在126名参加者，平均年龄55.3岁，114名(90.5%)完成试验。舍曲林的中位剂量为150 mg/d，奥氮平的中位剂量为15 mg/d。13名奥氮平组受试者（20.3%）以及34名（54.8%）安慰剂组患者出现复发（风险比0.25）。奥氮平与安慰剂比，对患者体重、腰围和总胆固醇有显著影响，但对低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯以及血糖的影响不显著。
研究认为，处于缓解期的精神抑郁患者中，继续舍曲林联合奥氮平可显著降低患者的复发风险。
10. Lancet：神经移植手术用于改善颈脊髓损伤患者上肢功能
Lancet, first online: 4 July 2019, doi:10.1016/S0140-6736(19)31143-2
颈脊髓损伤患者多数会丧失上肢功能，严重影响患者独立生活能力。神经移植手术为四肢瘫痪患者上肢功能的恢复提供了一个新选择。
损伤18个月内，运动水平评估C5及以下的颈脊髓损伤患者参与研究，所有参与者在一个或两个上肢中进行单个或多个神经移植，部分伴有与肌腱移植，以恢复肘部延伸、抓握、夹紧和手张开功能。患者在术后12和24个月接受评估，研究的主要终点为手臂动作调查测试表(ARAT)、抓取释放试验(GRT)和脊髓独立性评定(SCIM)。
16名患者参与研究（27条肢体），接受了59次神经移植，在10名参与者（12条肢体）中，神经移植与肌腱移植相结合。3例（5条肢体）无24个月随访资料。24个月时，相比于基线，患者中位ARAT（34.0 vs 16.5）以及GRT（125.2 vs 35.0）得分显著提高，平均总SCIM评分、室内和卫生间SCIM评分的改善幅度均大于最小可检出的变化和最小的临床重要差异，自我护理SCIM评分在基线和24个月之间的改善幅度大于最小的可检测变化。24个月后，医学研究委员会的肌力分级中位数，肱三头肌为3级，指伸肌为4级。接受远端神经移植(n=5)患者的24个月平均抓力为3.2kg，近端神经移植(n=9)为2.8kg，肌腱移植为3.9kg。发生了6起不良事件，对持续功能无显著影响。
早期神经移植手术可改善四肢瘫痪患者的上肢功能改善，与肌腱移植结合可最大限度地提高功能效益。
11. NEJM：Galcanezumab预防阵发性丛集性头痛
NEJM, 11 July 2019, doi:10.1056/NEJMoa1813440
阵发性丛集性头痛（Episodic Cluster Headache）是一种致残的原发性头痛，对患者生活质量、日常功能和工作能力均有负面影响，患者可能会因疼痛无法忍受而有自杀倾向。
图片来自NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1813440
Galcanezumab可选择性地与降钙素基因相关肽（CGRP）结合并抑制其活性，它可能是阵发性丛集性头痛的预防性治疗方法。本试验目的是评估其安全性及有效性，在基线和1个月时皮下注射galcanezumab 300mg 或安慰剂，用于评估其预防阵发性丛集性头痛的安全性。
研究表明，在第1周至第3周，与安慰剂组相比，galcanezumab组阵发性丛集性头痛发作的每周频率明显降低。在第3周时头痛频率降低至少50％的患者百分比在galcanezumab组为71％，在安慰剂组为53％。组间不良事件发生率之间没有实质性的差异。
这表明，与安慰剂相比，Galcanezumab以300mg的剂量皮下给药，每月一次，在初始注射后的第1周至第3周减少了阵发性丛集性头痛发作的每周频率。
12. NEJM：口服BTK抑制剂治疗多发性硬化
NEJM , 20 June 2019; doi:10.1056/NEJMoa1901981
Brutton酪氨酸激酶(BTK)调节与多发性硬化发病机制有关的B细胞和髓细胞的功能。Evobutinib是一种选择性口服BTK抑制剂，在体外和体内可抑制B细胞活化。
在这项双盲、随机、II期试验中，复发性多发性硬化症患者分为五组：分别接受安慰剂、evobrutinib（剂量为25 mg一天一次、75 mg一天一次或75 mg一天两次）或富马酸二甲酯（DMF）治疗。主要终点是在第12周、第16周、第20周和第24周T1加权磁共振成像中钆增强病变总数（累计）。关键的次要终点包括年化复发率和扩大残疾状况量表（EDSS）变化。
共267例患者参与研究。12至24周，安慰剂组平均钆增强病变数为3.85，evobrutinib 25mg组为4.06，evobrutinib 75mg 每日一次组为1.69，evobrutinib 75mg 每日两次组为1.15，DMF组为4.78。与安慰剂组相比，evobrutinib 25 mg组经基线调整后的总病变数RR为1.45（p=0.32）、evobrutinib 75 mg每日一次为0.30（p=0.005）和evobrutinib 75 mg每日两次组为0.44（p=0.06）。安慰剂组24周未调整的年化复发率为0.37，Evobrutinib 25mg组为0.57，Evobrutinib 75mg每日一次组为0.13，Evobrutinib 75mg每日两次组为0.08，DMF组为0.20。组间EDSS评分变化不显著。Evobrutinib组肝转氨酶值升高明显。
研究认为，复发性多发性硬化症患者每日服用一次75毫克Evobrutinib，可显著减少钆增强病变明数目，但不同疗法年化复发率或残疾进展均无显著性差异。
13. JAMA：淀粉样蛋白（A）、tau蛋白（T）和神经变性生物标志物与记忆下降
JAMA, 18 June 2019, doi:10.1001/jama.2019.7437
目前，阿尔茨海默病相关的生物标记包括淀粉样蛋白（A）、tau蛋白（T）和神经变性生物标志物（N）。研究人员考察了60岁及60岁以上无痴呆的人群中AT(N)生物标志物谱与记忆力下降之间的关系。
图片来自JAMA, doi:10.1001/jama.2019.7437
480例老年参与者，参与者接受临床评价和淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）（A）、tau PET（T）和磁共振成像（MRI）皮质厚度（N）测量，结果包括A、T或N都可以是异常(+)或正常(-)，总计8个亚组。研究的主要结局是15个月为间隔纵向测量的复合记忆评分。
平均随访4.8年，44%为女性（211/480）。中位数年龄范围从A-T-（N）-组的67岁到A+T+（N）+组的83岁。在受试者中，92%（441/480）认知功能未受损，但A+T+（N）+组轻度认知功能受损的比例最大（30%）。与其他5个AT（N）组相比，A+T+（N）+、A+T+（N）-和A+T-（N）+组的记忆下降最快 (P = .002)。对于85岁的APOEε4非携带者，3个下降最快的组的估计记忆下降率z评分分别为每年-0.13、-0.10及-0.10。
研究认为，对于基线无痴呆的老年人中，淀粉样PET、tau PET和MRI皮质厚度综合应用在预测记忆衰退方面极具统计学意义。
14. NEJM：临床mNGS测序可用于诊断脑膜炎和脑炎
NEJM, 13 June 2019, doi:10.1056/NEJMoa1803396
对脑脊液（CSF）进行宏基因组新一代测序（metagenomic next-generation sequencing, mNGS）具有在单次测试中鉴定多种病原体的潜力。
在一项为期1年的多中心前瞻性研究中，研究人员研究了对CSF进行mNGS测序在住院患者中诊断传染性脑膜炎和脑炎的有用性。对mNGS测序检测病原体的所有阳性测试结果都通过正交实验室测试加以验证。通过与临床微生物测序委员会的电话会议和调查，获得医生的反馈。临床疗效采用回顾性图表分析。
研究人员在8家医院招募了204名儿童和成人患者。患者病情严重：48.5％的患者入住重症监护室，所有研究患者的30天死亡率为11.3％。在57名患者（27.9％）中共诊断出58例神经系统感染。在这58例感染中，mNGS测序鉴定出在源头医院的临床测定中未被鉴定出的13例（22％）。在剩余的45例感染（78％）中，mNGS测序在19例中同时进行了诊断。在mNGS测序未被鉴定的26例感染中，11例仅通过血清学测试确诊，7例通过除CSF之外的组织样本确诊，8例为由于CSF中的病原体滴度低而被mNGS测序诊断为阴性。仅由mNGS测序作出的13例感染中，8例具有可能的临床效果，7例可用于指导治疗。
常规微生物测试通常不足以检测所有神经侵袭性病原体。在这项研究中，对来自脑膜炎或脑炎患者获得的CSF进行mNGS测序改善对神经系统感染的诊断，并在某些情况下提供了可操作的信息。
15.JAMA Neurol：他汀类药物可降低脑震荡老人后续痴呆风险
JAMA Neurology, 20 May 2019, doi:10.1001/jamaneurol.2019.1148
脑震荡是一种急性损伤，可能导致慢性残疾，而使用他汀类药物可能有助于神经系统的恢复。近日研究人员考察了他汀类药物对脑震荡后痴呆风险的影响。
几种常见的他汀类药物，图片来自Wikipedia Commons
研究于1993年4月1日至2013年4月1日在加拿大安大略省开展。参与者为脑震荡的老年人。研究的主要终点为痴呆的长期发病率。
28815名诊断为脑震荡的患者(中位年龄76岁，女性61.3%)，其中7058人(24.5%)接受了他汀类药物治疗，21757人(75.5%)未接受他汀类药物治疗。在3.9年的平均随访中，共有4727名患者随后发展为痴呆，相当于每6名参与者中1例的发病。与未服用他汀类药物的患者相比，接受他汀类药物的患者患痴呆风险降低了13%(相对风险为0.87)，且与其他心血管药物使用无关。
研究发现，他汀类药物可降低脑震荡老人后续痴呆风险。
16. NEJM：利用派姆单抗治疗进行性多灶性白质脑病
NEJM, 25 April 2019, doi:10.1056/NEJMoa1815039
进行性多灶性白质脑病(PML)是一种机会性脑感染，由JC病毒引起，除非免疫功能恢复，否则是致命的。程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)是免疫应答的负调节因子，可能导致病毒清除功能受损。近日研究人员考察了PD-1抑制剂派姆单抗对PML患者抗JC病毒的效果。
成年PML患者参与研究，每4-6周注射2mg/Kg体重的派姆单抗，最少1次最多不超过3次。派姆单抗治疗降低了全部8例患者外周血淋巴细胞及脑脊液PD-1表达，5名患者PML临床改善或稳定，脑脊液中JC病毒载量降低，体外CD4和CD8抗JC病毒活性升高，但其他3名病人，病毒载量及抗病毒细胞免疫反应均无明显改变，临床亦无改善。
研究认为在一些患者中派姆单抗可降低JC病毒载量，增加CD4和CD8活性，但部分患者治疗后无应答。进一步研究免疫检查点抑制剂治疗PML的效果是必要的。
17. NEJM：BACE-1抑制剂Verubecestat治疗前驱性AD痴呆研究失败
NEJM, 11 April 2019, doi:10.1056/NEJMoa1812840
淀粉样蛋白沉积仍是目前导致阿尔兹海默（AD）的重要因素，研究人员考察了β淀粉样前体蛋白裂解酶1(BACE-1)抑制剂--Verubecestat对轻中度前驱期AD痴呆患者的治疗效果。
图片来自NEJM, doi:10.1056/NEJMoa1812840
患有记忆障碍和脑淀粉样蛋白水平升高但其病情不符合痴呆定义的患者参与研究，随机接受12、40mg的Verubecestat或安慰剂，为期104周。研究的主要终点为临床痴呆评定量表得分变化（CDR-SB，0-18，分数高痴呆症状严重），次要结果包括认知和日常功能评估。
登记了1454名患者后，试验因无效而终止，其中12mg剂量组485人，40mg剂量组484人，安慰剂组485人。每组分别有234名患者、231名患者和239名患者完成了104周的试验方案。12mg剂量组、40mg剂量组以及安慰剂组104周CDR-SB得分变化分别为1.65、2.02以及1.58，提示高剂量组患者治疗后症状加重，各组每100病人年阿尔茨海默病进展为痴呆的估计比率分别为24.5、25.5以及19.3个事件，相比于安慰剂， 40mg剂量组HR为1.38。Verubecestat治疗后导致的不良事件增加。
研究认为，Verubecestat不能改善前驱期阿尔兹海默患者临床症状。
18. JAMA：中年饮食模式与痴呆风险
JAMA, 12 March 2019, 321(10):957-968, doi:10.1001/jama.2019.1432
观察研究发现饮食模式与认知健康有关。研究人员开展队列研究考察了中年饮食模式与痴呆风险的相关性。
研究于1985-1988年开始，分别在1991-93、1997-99、2002-04年间对参与者日常饮食情况进行考察，随访至2017年3月，通过食物摄入问卷的形式评估替代性健康饮食指数(AHEI，0-110，分数越高饮食越健康)，研究的主要终点为痴呆症。
1991-93年间，8225名基线无痴呆的中年人参与研究，平均年龄50.2岁，男性占69.1%。在24.8年的随访期间总计发生了344例痴呆病例。1991-93、1997-99、2002-04期间未发现AHEI差异与痴呆的相关性。1991-1993年间，AHEI得分最低1/3人群痴呆发病率为1.76/1000人年，与其相比，中间人群以及最高1/3人群的绝对差异仅为0.03/1000人年和0.04/1000人年。1997-1999年间，AHEI得分最低1/3人群痴呆发病率为2.06/1000人年，与其相比，中间人群以及最高1/3人群的绝对差异仅为0.14/1000人年和0.14/1000人年。2002-2004年间，AHEI得分最低1/3人群痴呆率为发病3.12/1000人年，与其相比，中间人群以及最高1/3人群的绝对差异仅为0.61/1000人年和0.73/1000人年。
综上所述，中年人群饮食模式与痴呆风险无显著相关性。
19. Blood：中和GM-CSF增强CAR-T细胞功能并降低它的神经毒性等副作用
Blood, 14 February 2019, doi:10.1182/blood-2018-10-881722
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是癌症治疗的新支柱，但是，因存在毒副作用，它的应用受到限制。这些毒副作用包括细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。虽然IL-6R拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）被批准用于治疗CRS，但是目前尚没有批准的治疗与靶向CD19 的CAR-T细胞（CART19）疗法相关的神经毒性的方法。近期的数据表明单核细胞和巨噬细胞促进CAR-T细胞治疗后的CRS和神经毒性产生。
图片来自Blood, doi:10.1182/blood-2018-10-881722
在一项新的研究中，美国梅奥诊所的研究人员研究了将中和GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）作为一种控制CART19细胞相关毒副作用的潜在策略。他们证实利用lenzilumab中和GM-CSF并不会在体外和体内抑制CART19细胞功能。再者，在利用lenzilumab中和GM-CSF后，在患者的异种移植物中，CART19细胞增殖得到增强，并且对白血病的持久控制得到较好保持。在出现CRS和神经炎症的急性淋巴性白血病异种移植模型中，GM-CSF中和导致髓样细胞和T细胞在中枢神经系统中的浸润减少、神经炎症显著下降并阻止CRS产生。
最后，这些研究人员在CAR-T细胞制造期间通过CRISPR/Cas9破坏GM-CSF，构建出缺乏GM-CSF的CART19细胞。与正常的CART19细胞相比，这些缺乏GM-CSF的CAR-T细胞维持正常功能并且在体内具有增强的抗肿瘤活性，以及提高了总体存活率。
20.JAMA：控制血压能降低阿尔茨海默症风险？
JAMA, 28 January 2019, doi:10.1001/jama.2018.21442.
目前还没有有效的治疗方法来降低轻度认知障碍和痴呆症的风险。在一项新的研究中，为了评估强化血压控制对痴呆症的影响，研究人员在美国和波多黎各的102个地点进行了一项随机临床试验（NCT01206062），试验参与者为50岁及以上有高血压但没有糖尿病或中风史的成年人。试验随机化于2010年11月8日开始。2015年8月20日，该临床试验因其主要结果（多因素心血管事件）和全因死亡率获益而提前终止。认知结果随访的最终日期2018年7月22日。
参与者被随机分配到强化治疗组（n = 4678，收缩压目标小于120 mm Hg）和标准治疗组（n = 4683，收缩压目标小于140 mm Hg）。
主要认知结果是发生判定的可能性痴呆症。次级认知结果包括判定的轻度认知障碍和复合发生事件（轻度认知障碍或可能性的痴呆症）。
在这9361名随机参与者中（平均年龄67.9岁；3332名女性[35.6％]），8563名（91.5％）完成了至少1次随访认知评估。中位干预期为3.34年。在5.11年的中位随访期间，强化治疗组中的149名参与者可能发生痴呆症，而在标准治疗组中，这一人数为176（即每1000人年，前者为7.2例，后者为8.6例；风险比，0.83；95%置信区间，0.67-1.04）。强化血压控制显著降低轻度认知功能障碍的风险（每1000人年，前者为14.6例，后者为18.3例；风险比，0.81；95%置信区间，0.69-0.95）和轻度认知功能障碍或可能性痴呆的复合发生率（每1000人年，前者为20.2例，后者为24.1例；风险比，0.85；95%置信区间，0.74-0.97）。
在患有高血压的非卧床成年人中，经治疗后收缩压低于120 mm Hg的目标与低于140 mm Hg的目标相比，并未导致可能性痴呆症风险显著降低。由于研究提前终止和痴呆症病例少于预期，这项研究可能在这一终点得不到充分考虑。
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总结的好全面啊。好棒。
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