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「肿瘤·对话」秦叔逵教授：“中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）2022年生存分析更新报告”解读

2023-12-18 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

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梅斯医学特邀东部战区总医院秦叔逵教授解读“中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）2022年生存分析更新报告”！

前言

胰腺癌和肝癌都是临床常见、高发的恶性肿瘤，严重地威胁着人民健康和生命。近年来，发病率和死亡率均呈现出逐年上升的趋势，全球如此，在中国也是如此。为了提高我国肝癌领域的诊疗和研究水平，2016年，中国临床肿瘤学会（CSCO)、北京CSCO基金会与团体会员明智医疗精诚合作，共同启动了“中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）”公益性项目。

 
那么，胰腺癌和肝癌诊疗研究上有哪些重要进展？“中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）2022年生存分析更新报告”中有哪些最新的数据？梅斯医学特邀东部战区总医院秦叔逵教授进行解读分享！

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2022年9月的第25届全国临床肿瘤学大会上，您有一篇题为“HR070803联合5-FU/LV治疗经吉西他滨治疗失败后晚期胰腺癌的随机、双盲、平行对照、多中心III期临床研究”的重磅报告，可否请您给我们介绍一下这项研究的研究背景、设计思路、研究方法以及结果？
胰腺癌临床常见，近年来发病率和病死率均逐年上升，在全球和中国都是如此。胰腺癌起病隐袭，恶性程度高，治疗棘手，预后不良。2020年全球癌症统计数据显示，胰腺癌新发病例数在所有恶性肿瘤中占居第12位，病死病例数居于第7位。由于胰腺癌位置比较深、早期症状不典型、进展比较迅速，80%的患者在确诊时已达局部晚期或出现了远处转移。因此，胰腺癌治疗上非常困难，预后恶劣，5年生存率仅7%-10%。相比之下，在女性人群中很常见的乳腺癌，其5年生存率可达90%以上。
 
晚期胰腺癌治疗以药物治疗，特别是化疗为主。一线治疗方案包括吉西他滨单药治疗、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFOX方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙加奥沙利铂），疗效有限。因此，临床上迫切需要新的安全、有效的药物和方案，特别是二线治疗药物。目前伊立替康脂质体在国外已经获批用于二线治疗。中国胰腺癌患者的病情特点与欧美国家患者存在着显著差异，比如在欧美国家，主要的发病因素是吸烟、酗酒、高蛋白和高脂肪饮食；而在中国，相当多的患者并没有这些特征。迄今，国内尚缺乏伊立替康脂质体中国人胰腺癌患者的治疗数据，因此我们在国内率先开展了这项研究，积极探索国产的伊立替康脂质体注射液能否为中国人群带来获益。
 
伊立替康脂质体注射液是民族药企恒瑞医药在已上市的伊立替康注射液及其冻干粉针剂的基础上，通过优化改良生产工艺开发出的一种新型制剂。临床前研究表明其具有显著的抗肿瘤活性，但是需要临床试验评价其有效性和安全性。该药具有显著的肿瘤组织靶向性，且能够长时间地、缓慢地在人体内循环，符合病理生理特点。上述研究是由中国专家独立设计和组织开展的前瞻性、随机双盲、阳性药平行对照、全国多中心的Ⅲ期注册临床研究，方案经过了国家药监局药审中心的审批；研究人群主要是经病理学检查确诊的局部晚期或晚期转移的胰腺癌患者，ECOG评分为0-1分，年龄在18岁以上。分层因素包括：基线的白蛋白的水平，吉西他滨和氟尿嘧啶的治疗历史。患者随机1：1分组，分别接受脂质体伊立替康（ HR070803） +5-FU/LV方案或安慰剂+5-FU/LV 方案治疗，直至疾病进展或不能耐受。主要研究终点为总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、治疗失败时间（TTF）、血清肿瘤标志物CA199反应和安全性等。
 
自2018年1月至2021年5月，共纳入了298例患者。截止2021年11月18日，HR070803组比安慰剂组的中位OS分别为7.39个月和4.99个月（HR=0.63，P=0.0019），即HR070803组相对安慰剂组延长了2.4个月的中位OS；而PFS方面，HR070803组对比安慰剂组分别为4.21个月和1.48 个月（HR=0.36，P<0.0001），即HR070803组比安慰剂组显著延长了 2.73 个月的中位 PFS。两组的TTF分别为2.92个月和1.45个月，ORR分别为12.75%和0.67%，血清CA199反应率分别是31.54%和3.79%，差异均具有统计学意义。常见的不良事件主要是恶心呕吐和乏力，试验组较对照组发生率略高，但是可以逆转，整体来说治疗期间患者耐受比较好。因此，国产盐酸伊立替康脂质体注射液治疗国人晚期胰腺癌的试验达到了预期的结果，令人满意。
 
总的来说，这项研究具有三大特点：第一，使用国产伊立替康脂质体注射液，在工艺上做了优化改进；第二，完全针对国人患者，调整了药物用法和剂量，在比国外研究较低的剂量水平获得了类似的良好疗效；第三，国产伊立替康脂质体是作为创新药进行申报的，相信在不久的将来能够获批上市，造福国内广大患者。
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胰腺癌恶性程度高，发病率和病死率逐年上升的趋势。可以请您谈一下胰腺癌诊疗领域其他研究进展吗？

这是一个很大的问题，也富有挑战性。前面提到，胰腺癌是机体恶性程度最高的肿瘤，发病率和病死率高居不下，且由于早期症状不典型，病情进展迅速，多数患者确诊时已经不能采用根治性手术治疗，因此是临床上预后最差的肿瘤。我国的胰腺癌确诊数呈上升趋势，2022年中国新发胰腺癌死亡数将超过12万，80%的患者确诊时已达局部晚期或远处转移，晚期患者疼痛、黄疸及消瘦等症状明显，现有的治疗并不能够从根本上阻止病情发展或改善晚期症状。
 
如今在化疗，靶向治疗和免疫治疗上，虽然做了相当多的研究，但是相比于肺癌和乳腺癌，进步十分有限。一线治疗主要是以吉西他滨和氟尿嘧啶为基础的单药或者联合治疗，但是患者受益有限。一线治疗失败后，也缺乏二线治疗方案，只有伊立替康脂质体一个药在国外获批。今年4月，国家药品监督管理局正式批准施维雅易安达，也就是国外进口的伊立替康脂质体在中国上市，与5-氟尿嘧啶（5-FU）和亚叶酸（LV）联合用于治疗接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者，但是价格昂贵，可及性差。前面我们讲了国产的伊立替康脂质体由恒瑞医药研发，在工艺上和临床试验上进行了改进，可望在不久后获批上市。
 
在分子靶向治疗方面，目前对于胰腺癌的组学研究和分子分型是比较充分的，已知90%的患者具有KRAS突变。自从被确认为原癌突变以后的三十多年里，KRAS抑制剂的研发止步不前。过去，并不是没有新药问世，只是多种新药的疗效都不尽理想，很难用于临床。2021年5月，Sotorasib正式获得美国FDA批准上市，用于治疗患有KRAS G12c突变的非小细胞肺癌患者，成为全球首款上市的针对KRAS G12C的靶向药，终于结束了KARS不能成药的历史，由此带动了一系列针对KARS的靶向新药研究，也给其他携带这一“钻石”突变癌症种类（胰腺癌、结直肠癌）患者带来了希望和曙光。
 
从致病角度来说，BRCA1和BRCA2是家族性胰腺癌最常见的原因。以治疗BRCA1/2突变最经典的药物之一，奥拉帕利（Olaparib）为例。该药已在2019年12月获得了美国FDA的批准，用于一线含铂化疗后获益且疾病未进展的胰腺癌。批准依据主要是POLO试验的结果，接受奥拉帕利治疗的患者，PFS几乎达到了安慰剂的两倍（7.4个月 vs 3.8个月）。奥拉帕利治疗，能够明显降低转移性胰腺癌患者发生疾病进展或者死亡的风险，但是遗憾的是，奥拉帕利治疗取得的PFS延长并未能转化为OS的延长。在2022年ASCO大会上，来自中国的试验引起了国际学术界的高度关注，尼妥珠单抗是中国第一个人源化 EGFR 单克隆抗体，尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗可以显著延长 KRAS野生型的局部晚期或转移性胰腺癌患者的 OS 和 PFS，尤其是对于无胆道梗阻的患者，且尼妥珠单抗的安全性与安慰剂相似。
 
近10多年来，肿瘤免疫治疗在多个癌种都取得了不俗的进展，给患者带来了较大获益，也给医师带来了更多选择。但是胰腺癌的免疫治疗效果却不如人意。胰腺癌具有特殊的免疫抑制微环境，包括纤维间质的形成、MDSC免疫抑制细胞的增多、细胞浸润功能的减退、物理屏障和化学屏障的作用，以及细胞因子分泌的相对不足，都造成胰腺癌对免疫治疗不敏感，是典型的“冷肿瘤”。针对胰腺癌的这些特点，一是要去探索如何通过特殊的药物去改善肿瘤微环境，希望把“冷肿瘤”转变成为“热肿瘤”；二是通过对生物标志物的预筛进行精准治疗，筛选出那些能从免疫治疗当中获益的患者，让某些生物标志物阳性的患者去接受免疫治疗。或许，通过这样的转化研究，才能使胰腺癌治疗更有效。
 
总的来说，胰腺癌恶性程度高，总体疗效差，采用常规手术、放疗和化疗为主的治疗方法，疗效已经到了瓶颈。随着基因测序和多组学研究的开展，越来越多的信号通路和可作用的靶点被发现，相应的分子靶向和免疫治疗药物也越来越多，期待胰腺癌的治疗模式逐渐朝向精准医疗发展，使用化疗、靶向治疗和免疫治疗等有机组合，同步发力，突破困境。
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在今年的CSCO大会上，您还有一篇题为“中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）2022年生存分析更新报告”的解读，您能介绍一下该报告有哪些重点需要关注的吗？

原发性肝癌是全球常见、高发的恶性肿瘤，尤其是在中国。肝癌也是最具有“中国特色”的恶性肿瘤之一 ，因为中国的肝癌与欧美国家相比，无论在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为以及临床表现、分期以及治疗策略和方法上都有所不同，且具有高度的异质性。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的全球最新癌症负担数据显示：我国肝癌年新发病例41.0万例，占所有当年新确诊癌症人数的9.0%；病死39.1万例，占当年癌症病死人数的13.0%。为了进一步加强原发性肝癌的规范化诊疗，提升我国肝癌领域学术水平，中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京CSCO基金会与明智医疗科技(上海)有限公司，在2016年联合发起了“中国原发性肝癌临床登记调查（CLCS）”项目。
 
CLCS的初衷就是深入了解中国原发性肝癌的诊断治疗的真实情况，为规范化肝癌的临床实践、制定和更新相关指南提供充分的真实世界证据；同时，通过医疗大数据平台进一步指导肝癌的临床研究。该项目是目前国内最大规模的肝癌登记调研项目，属于纵向性、非干预性、全国多中心的观察性登记研究。主要入选2012年1月1日起确诊为原发性肝癌的患者，排除其它原发性肿瘤、继发性肝癌以及参与了干预性临床试验的患者。截至2022年6月，经项目核查与数据脱敏，CLCS项目共纳入19720例原发性肝癌（PLC）患者。分析显示，人口学特征方面，中国肝癌患者中男性居多，中位年龄56岁，总体而言，以中老年为主。临床特征方面，最常见的病理类型为肝细胞癌（HCC），占到91.6%。与西方国家不同，我国肝癌的主要病因为乙型肝炎病毒（HBV）感染，占到了77.0%。治疗特征方面，在我国HCC患者中最主要首次治疗方式是介入治疗和手术治疗，分别占38.65%和37.04%。在生存结局方面，CNLC分期、首次治疗方式、首诊ALBI 分级、首诊AFP水平、就诊地区以及首诊年份对患者的生存预后具有明显的影响。
 
对于肝癌的诊断治疗和研究，要积极学习欧美国家的先进经验，但是决不能生搬硬套。必须结合中国的国情、患者的特点和经济卫生发展现状，即走出一条适合我们自己的道路。因此，基于我国患者的肝癌临床研究数据显得尤为重要，CLCS项目正是这样的公益项目，可以为中国肝癌诊疗相关指南的更新提供更多的真实世界证据支持。
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在今年参会的CSCO年会代表中，我们发现年轻医师和学者越来越多。CSCO一直以来都高度重视和关心年轻医生的教育、培养和成长。那么，可以请您给这些年轻的临床医师一些建议吗？

的确，目前CSCO个人会员已经超过4万了，其中大多数都是中青年的医师学者。年轻医师和学者的加入为CSCO的发展增添了无限的活力，他们思维活跃、上进心强，为CSCO的发展进步、为国家落实“健康中国”战略目标做出了重要的贡献。－直以来，CSCO理事会都高度重视年轻会员的成长，我个人对这些年轻医师学者寄予厚望，说到建议：一是要真正热爱自己的专业、不断提升自己的技术，精益求精；二是要有良好的医德和服务态度，吴孟超、孙燕、廖美琳和管忠震等老一代专家为我们树立了很好的榜样，全心全意为病人服务；三是专业学习和技术进步是个持久的过程，不是一蹴而就的。年轻医师要沉下心来，杜绝浮躁和急于求成，要在临床实践中沉淀自己，把感性和理性结合起来，才能不断地取得个人的提高。
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据我们了解，您伴随着CSCO学会一起迈出国门，走向世界，为我国临床肿瘤学事业做出了重要贡献。“涓涓细流汇成海，点点纤尘积成山”，可以请您谈一下支撑您走到今天的动力是什么呢？

从1997年4月30日成立至今，CSCO学会至今已走过25个年头。在党和政府的关怀支持下，CSCO不断成长。党和政府高度重视人民健康，重视肿瘤防治，改革开放的大潮才使得CSCO应运而生，并且能够迈出国门、走向世界，为我国临床肿瘤学事业做出贡献，因为可以说应运而生，得益于时代和社会，特别是我国当前特别重视医疗卫生事业，提出了建设“健康中国”的宏伟战略，并且制定了《“健康中国2030”规划纲要》，明确提出到2030年，要使恶性肿瘤的长期生存率得以显著提高。所有这些都为我们指明了方向、布置了任务，这也是CSCO成长的最大动力。而我个人作为CSCO的发起人之一，深深体会到党和政府对于祖国肿瘤防治事业发展的关怀，在向老一辈专家、向同一代的优秀学者和年轻会员学习和成长的过程中，我们团结一致，共同努力，为CSCO学会的发展做出了贡献。在CSCO活动中，也成就了自己、发展了自己、提高了自己，因此非常感激CSCO这一学术组织，愿意为她工作上进。
 
支撑我走到今天的动力还有我的家庭。我的父亲是一位外科医生，母亲是一位口腔科医生，家里有多位的医务人员，从小耳濡目染，受到了他们的言传身教：所以我很小就热爱医生这个职业，终生的最大愿望就是要成为一名好医生。我认为一名好医生必须要具备以下两点：一是要个人品德好，时刻把为病人服务牢记于心，救死扶伤，大医至善、大医至诚；二是要专业技术好，要努力学习，不断提高自己的诊断治疗和研究水平，真正能为病人解除疾苦。回望过来的路，我有许多喜悦，也感受到遗憾不足，但是从不后悔，希望自己能够继续努力，为建设祖国、为“健康中国”贡献微薄的力量。衷心感谢一路走来所有老师、同事和朋友们对我的支持和帮助。
审核 | 秦叔逵 教授
编辑 | 梅梅

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