Nature子刊：舒格利单抗或安慰剂加化疗作为转移性 NSCLC 的一线治疗（随机Ⅲ期GEMSTONE-302 试验）的中期生存期分析

基于III期KEYNOTE-189（非鳞状NSCLC）和KEYNOTE-407试验（鳞状NSCLC），标准铂类化疗与程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）单克隆抗体帕博利珠单抗联合治疗与安慰剂加铂类化疗相比，总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）有显著改善。在非鳞状NSCLC患者中，帕博利珠单抗组合的24个月OS率为45.7%，安慰剂组合为27.3%；在鳞状NSCLC患者中，24个月的OS率分别为37.5%和30.6%。在两项独立的III期试验（IMpower-132（非鳞状NSCLC）和IMpower-131（鳞状NSCLC）中，在未治疗的NSCLC患者中，将程序性细胞死亡蛋白1（PD-L1）单克隆抗体阿替利珠单抗添加到铂类化疗中，与安慰剂组合相比，PFS有所改善，但没有OS益处。

此外，来自III期POSEIDON试验的数据显示，在转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者中，与另一种PD-L1抑制剂度伐利尤单抗进行一线联合治疗的发现相似：与安慰剂相比，度伐利尤单抗联合化疗显著改善了PFS，而OS没有显著改善。与单独化疗相比，在度伐利尤单抗和化疗的基础上加用曲美木单抗可延长OS时间。一线PD-L1抑制剂加化疗对非鳞状和鳞状NSCLC的OS益处尚未确定。

在中国，几项在一线晚期NSCLC患者中使用类似组合的III期试验也表明PFS优于单独化疗; 一线PD-L1抑制剂加化疗对非鳞状和鳞状NSCLC的OS益处尚未确定，研究预设的OS分析尚未报告或不完整。

舒格利单抗（原CS1001）是一种抗PD-L1单克隆抗体，在几种晚期淋巴瘤和实体瘤（包括非鳞状和鳞状NSCLC）中显示出临床抗肿瘤活性，无论是作为单一疗法还是与铂类化疗联合使用。一项多中心III期试验（GEMSTONE-302;ClinicalTrials.gov ID：NCT03789604）评估了舒格利单抗加铂类化疗（舒格利单抗组）与安慰剂加铂类化疗（安慰剂组）作为一线治疗的疗效和安全性，用于无已知EGFR，ALK，ROS1或RET突变的转移性非鳞状或鳞状NSCLC患者。在预先设定的中期PFS分析（中位随访=8.6个月）中，GEMSTONE-302达到了其主要终点：研究者评估的PFS使用舒格利单抗明显长于安慰剂。在中位随访17.8个月（中位PFS=9.0个月，95%置信区间（CI=7.4-10.8）与4.9个月（95%CI = 4.8-5.1）后，最终PFS分析中维持了这种改善，分层风险比（HR）为0.48（95%CI = 0.39-0.60;P < 0.0001）。这种益处与非鳞状和鳞状NSCLC的肿瘤PD-L1表达无关。近期在nature cancer上发表了的Ⅲ期GEMSTONE-302 试验的中期生存期分析结果。

方法：在这项研究中，479 例初治的 IV 期鳞状或非鳞状 NSCLC 患者没有已知的EGFR致敏突变、ALK、ROS1或RET融合，患者随机（2：1）接受 1200 mg 舒格利单抗（n = 320）或安慰剂（n = 159）联合铂类化疗长达四个周期（每3周为一个周期）（鳞状非小细胞肺癌：卡铂 + 紫杉醇，非鳞状非小细胞肺癌：卡铂+培美曲塞），维持治疗（鳞状非小细胞肺癌：舒格利单抗/安慰剂，非鳞状非小细胞肺癌：舒格利单抗/安慰剂 + 培美曲塞）。安慰剂治疗的患者可以交叉接受舒格利单抗单药治疗疾病进展。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括总生存期（OS）和客观缓解率。如前所述，舒格利单抗加化疗在初步分析中已显示出显著的PFS益处。

研究结果：截至2021年11月22日，预先设定的中期OS分析显示，在化疗中加用舒格利单抗得到显著改善（中位OS=25.4个月 vs 16.9个月;HR=0.65；95%置信区间= 0.50–0.84; P =0.0008）。

结论：与安慰剂加化疗相比，舒格利单抗加化疗提供了更好的PFS和OS，支持使用舒格利单抗作为转移性NSCLC的一线治疗选择。

参考文献

 DOI: 10.1038/s43018-023-00578-z