抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）

  一、概述：
     肿瘤疾病是严重威胁人类生命的一类疾病，尽管现有治疗手段取得了一定疗效，但多数肿瘤患者生存时间有限，缺乏有效的可以治愈的药物，亟需开发新的药物来满足患者需要。为达到延长生存的目标，患者往往愿意承担比其他药物更大的安全性风险，这使得对肿瘤药物的风险效益权衡不同于其他药物，也使得肿瘤药物的临床研究完全遵循一般临床研究规律可能是不适宜的。由于肿瘤生物学基础研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点药物不断涌现，呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点；肿瘤疾病的药物治疗也从以往的追求肿瘤缩小向提高患者的生存期和/或生存质量转移，这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此，传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜，需要更多的探索能加快和促进开发进程的临床研究方法。
     本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述，重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题，旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申办者在进行临床研究时，还应当参照SFDA既往发布的相关指导原则和GCP要求进行，对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。
     本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究，抗肿瘤生物制品也可参考部分内容。药物类别上主要针对细胞毒类药物临床研究，由于非细胞毒类药物（如信号转导抑制剂，生物反应调节剂，激素等）是目前新药开发的主要方向，文中也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。
     本指导原则中的观点仅代表注册管理部门当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有的情况，申办者在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是，肿瘤药物研究理论和技术的快速发展，很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响，鼓励申办者积极探索更为科学合理的研究方法，并及时寻求注册管理部门的建议。
二、临床研究的总体考虑
     与一般药物临床研究规律相同，抗肿瘤药物的上市前临床研究过程通常分为I期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。I期临床试验主要目的是评价药物的耐受性，推荐后期研究给药方案；Ⅱ期临床试验主要探索药物的疗效，同时也观察安全性，Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况，为获得上市许可提供足够证据。
     但这种临床研究的分期并不一定意味着一种固定的开发顺序， 肿瘤疾病的特点决定了抗肿瘤药物的临床开发模式和试验设计具有不同于其他临床学科的考虑，按照经典的时间顺序进行可能是不适宜的或者是不必要的。尽管在本指导原则中，对I、II期探索性试验和III期确证性试验区别对待。这并不意味着探索性目的不能成为III期试验的重要部分，有些II期临床试验中也可能已经开始进行有统计假设检验的确证性试验。因为Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据，试验周期较长，因此中间调整临床试验方案也是目前正在探索开发模式（Adaptive design）。关键问题是要清楚每项临床试验的主要目的，为达到临床开发目的各期临床试验间进行合理衔接和有效地推进，依据上一期临床试验（或临床前试验）获得信息来设计好下一步的临床试验。尽可能在早期淘汰无效或毒性太大的药物，选择合适的药物进行后期的更大规模的临床试验，使有效药物尽早上市以利于肿瘤患者。
    由于肿瘤疾病特点和抗肿瘤药物治疗特点，在考虑临床研究总体开发计划时还需要考虑以下几个问题：
1、  不同受试人群的探索：
     由于细胞毒类抗肿瘤药物多数具有较大毒性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，初次进入人体的I期研究应选择肿瘤患者进行，这样也有可能在此阶段同时观察药物疗效，而不仅限于耐受性观察。但对一些毒性较低的药物，也可考虑分别选择肿瘤患者和键康受试者(志愿者)进行临床试验。
     在临床上已经具备公认有效的标准治疗方法的情况下，肿瘤患者应当采用标准治疗方法作为一线治疗，标准治疗失败或复发的时候，患者才能参加试验药物的临床试验。因此，出于伦理的要求，通常新的抗肿瘤药物首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。然而既往治疗中药物暴露引发的耐药机制可能造成对试验药物的重叠耐药，因此就可能导致所预期的药物疗效明显降低。因此，在早期临床甚至非临床研究阶段尽可能探索对耐药株的有效性是有帮助的。
    在某些瘤种中已经明确手术后辅助化疗对于降低手术后转移复发是有利的，新辅助化疗和同时放化疗在一些肿瘤治疗中的应用，也为肿瘤药物的多方面应用提供启示，因此在适宜的阶段探索新药与其它治疗结合的方式也是有必要的。
2、  不同给药方案的探索
     通常抗肿瘤药物的疗效和安全性与给药方案密切相关，不同的给药方案（如给药间隔和给药速度不同）可能产生不同的剂量限制性毒性（Dose limited toxicity,DLT）和最大耐受剂量（Maximal
tolerated dose ，MTD）。而对于细胞毒类药物而言，在毒性可以耐受的前提下尽量提高给药的剂量才能达到最佳疗效，因此临床研究早期应尽可能对不同的给药方案进行探索，找出能够获得最大疗效且耐受性可以接受的给药方案。对新型的分子靶向治疗药物而言，由于每种药物的作用机制、靶点不同，其给药方案的探索可能不同于传统的细胞毒药物的方法。
     由单一致病因素导致疾病发生的肿瘤很少见，单药治疗往往也容易产生耐药性，疗效不佳，因此肿瘤治疗多采用联合治疗。传统的细胞毒药物很长时间以来一直被用于联合治疗，通过毒性不完全重叠的化合物联合或者产生耐药性的机制不完全重叠的化合物联合应用，可以达到在可接受的毒性水平增加抗肿瘤活性的目的。新的作用机制和作用靶点药物的开发也提供了联合用药的理论基础，比如细胞毒和非细胞毒药物的联合治疗。有些靶向治疗药物单药疗效很低，但联合治疗可明显增强疗效，因此在临床研究早期甚至临床前研究中考虑联合用药方案的探索也是有必要的，尤其是在药物早期研究中未能显示出充足的单药活性时。
3、不同瘤种的探索
     通常一种抗肿瘤药物可能不只是对一种瘤种有效，也不可能对所有瘤种都具有同样疗效。因此，在临床前药效研究中，应参考同类化合物或作用机制相似的药物适应症，尽可能多的进行药物的抗瘤谱的筛选。在早期I/II期探索性临床试验中，也应选择多个瘤种（通常应包含已知的敏感肿瘤和非敏感肿瘤）进行临床研究，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果。III期研究再针对某个或几个相对敏感、最具开发价值的瘤种进行大样本研究，获得肯定疗效后，再选择其它潜在的有效瘤种进行研究。
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三、临床研究一般过程：
（一）I期临床试验
     I期临床试验是新开发的药物首次进入人体的试验，主要是为了观察新药的人体耐受性，以此来确定剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD），并确定下一步研究的给药方案。
     进入I期临床试验前，新药应完成药效学、急性毒性、重复给药毒性以及其它必要的毒理学研究，初步预测进入人体试验具有相对的安全性。
1.       研究目的
    主要目的是探索不同给药方案下的MTD、DLT、合理的给药方案，确定II期临床试验推荐的给药方案。 同时了解新药人体药代动力学特征，获取药代动力学参数，并观察初步疗效，进行药代动力学/药效动力学）PK/PD分析。
2.       受试人群的选择
   I期临床试验的受试人群原则上应至少符合以下基本标准：
1)       经病理学确诊的恶性肿瘤患者。
2)       经常规治疗无效的或缺乏有效治疗的肿瘤患者，且纳入新药试验后可能受益者。若需要对特定目标人群进行观察，则可选择具有相应目标肿瘤人群进行研究。
3)       无严重的造血功能异常和心、肺、肝、肾功能异常和免疫缺陷。体力状况评分（performance status，PS）ECOG 0至1级或卡氏评分>70分的患者才能入组（见附件1、2）。
4)       应排除以往抗肿瘤治疗的持续效应。入组治疗时间应与以往治疗有足够的时间间隔，通常至少在4周以上，以免以往治疗的干扰。
5)       肿瘤患者至少有3个月的预期寿命，可以对安全有效性资料进行随访。
     因为抗肿瘤药物往往伴随着较大毒性反应，而且健康受试者不能真实反映在患者中的安全有效性，为避免健康受试者遭受不必要的损害，一般应当选择肿瘤患者进行研究。但对于一些非细胞毒类药物如激素类、酪氨酸激酶抑制剂等，因其毒性相对较小，也可以考虑选择健康志愿者进行部分研究。
    出于伦理上的考虑，能够在常规药物治疗中获益和症状改善的肿瘤患者不应该入选I期临床试验，而应选择标准治疗失败或没有标准治疗的晚期癌症患者。由于该类肿瘤患者身体状况通常较差，且在进入试验前往往接受了多种其他具有毒副反应的治疗方法。疾病临床表现、其它伴随药物反应、以及器官功能障碍等可能影响对药物相关反应的观察，因此选择患者的入组标准应非常谨慎。
   为尽可能多的观察药物对不同瘤种的反应，在一项I期临床试验中可以选择不同瘤种患者。
   对于分子靶向药物，根据靶标筛选受试者对疗效的评价也是有帮助的。
3、给药方案
     抗肿瘤药物的给药方案是决定药物疗效和安全性的关键性因素，I期临床试验中应探索适宜的给药方案，探索不同给药方案下的人体耐受性。
起始剂量
     多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。 {nextpage}
    对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》。
     对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。
     若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。
     在进行联合用药探索性研究时，联合方案中的药物起始剂量确定需要考虑两者之间的相互作用可能导致毒性加倍甚至增加更多。如果一种新的联合疗法的抗肿瘤活性的程度依赖于理论推测时，根据单个成分的毒性，通常有可能预测出联合疗法的毒性。如果能够排除相关的PK相互作用，并且剂量－反应/毒性特性还是未知数的时候，可以按照每种化合物单药治疗推荐剂量的1/2开始剂量探索研究。也可以按照其中的一种化合物的推荐剂量的全量而将其他化合物的剂量减量（50％或者更低）来开始研究。另外，给药的顺序也可能非常重要，联用的药物间给药顺序、给药间隔等都可能会影响药物的疗效和安全性，这些也必须在设计研究时给予充分考虑。
     尚没有可行的方法来权衡联合用药中每种成分之间的剂量比例来优化效益－风险比。因此，在剂量方面优先考虑在单药治疗时活性最高的化合物，也是可以接受的。
剂量递增
     剂量递增方案的确定要考虑药物临床前研究的暴露量-效应/毒性曲线关系和个体差异确定。通常采用改良的Fibonacci 方法设计剂量爬坡方案，即在初始剂量后，依次按100%、67%、50%、33%、33%...递增。目前也有其他剂量递增方案设计方法可以采用。因此，研究中应阐明剂量方案确定的方法和合理性。建议根据药物特点调整剂量递增的幅度。研究方案中应阐明选择剂量递增方案的方法学和合理性。还应详细说明最大耐受剂量和剂量限制性毒性的具体定义。
     为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。
     联合用药与单一制剂的剂量探索研究相比，在每个剂量水平上，通常需要更多的受试者参加。
     原则上，不能在同一患者进行剂量爬坡试验，若观察到最小的毒性反应，或偶尔的不明显毒性、可在同一患者递增一个剂量，以减少患者接受无活性药物剂量，但应有临床前毒理学试验结果提示试验药物无蓄积性。
     试验药物的毒性反应可能延迟发生，所以需要观察足够长的时间，通常剂量递增试验的观察时间应当到用药后3-5周。如果受试者毒性是可以接受的，受试者可以在毒性恢复之后再次用药，并且在同一剂量水平最好至少接受2个周期，以利于疗效的观察。
     对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。
给药途径和间隔
     可根据临床前研究资料，或结合II期临床试验目的初步选择给药途径。给药间隔可参考临床前试验的推荐剂量间隔或肿瘤/正常组织的药物毒性比率，并结合人体耐受性、药代动力学研究结果进行设计或调整。
     参考同类别药物获得的经验是十分有帮助的。在没有可参考临床资料时，细胞毒类药物可按照该类药物临床常规用法探索多种不同的给药方案，一般包括单剂量、每周一次、每日给药等给药方法，通过观察单次给药的毒性恢复时间来确定重复给药的间隔时间，每3-4周为一重复周期是较为常用的给药间隔。一些非细胞毒类药物（如酪氨酸激酶抑制剂）还应考虑其达到靶部位抑制的稳态浓度，多采用连续给药的方式。
4. 毒性反应观察和评价
    不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所[NCI]的常见毒性反应标准 [Common Toxicity Criteria ，CTC]，见附件3）进行。
     评价不良反应至少包括相应的症状、体格检查、血尿常规、影像学检查。尤其注意根据临床前研究结果以及在同类药物中观察到的不良反应来增加特别项目检查。也要特别注意临床前研究中未出现的毒性。给药部位的局部毒性要做特别记录，根据公认的不良反应评价体系对不良反应进行分级，判断不良事件与试验药物的相关关系，毒性的可逆程度，与剂量、疗程的关系。
     不良事件的评价不仅仅包括试验用药，还应包括毒性影响因素的评价，如器官功能失调、联合用药等。这些影响因素还要在II/III期临床试验中进一步说明。
     如果试验过程中发生死亡病例，应提供详细的个案报告。要特别明确死亡原因及其与研究用药的关系，如有可能需进行尸检。
5. 药代动力学研究
     药代动力学研究主要描述药物的人体药代动力学特征，确定主要药代参数，试验设计包括吸收、分布、代谢和排泄的全过程研究。应重点评价药代动力学与其给药剂量、安全性和临床疗效之间的关系（暴露-效应关系），鼓励建立群体PK/PD分析模型，这将有助于解释毒性反应，设计最佳给药剂量和给药方案。
    影像学技术可用于研究药物在肿瘤组织靶部位的分布，必要时也可考虑采用现代影像学技术进行人体药物分布研究。
     因为药物可能用于不同疾病状态或不同年龄的人群，因此可能需进行其它的特殊药代动力学研究，如肝肾功能不全患者、老年或儿童患者的药代动力学研究。同时要考虑进行影响药物吸收、代谢、分布和排泄的因素研究，如食物、合并用药、不同人种的药代动力学研究。以上研究可根据临床研究需要选择在不同阶段进行。
    药代动力学研究可单独进行，也可与耐受性试验合并进行。但进行人体药代动力学研究需征得受试者同意。
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6. 疗效观察和评价
     由于抗肿瘤药物一般选择患者进行临床研究，因此I期临床试验中可初步观察受试者用药的肿瘤反应情况，为后期有效性研究提供参考。疗效的评价应参照国际上通用的疗效评价标准（RECIST标准，见附件4）。在征得受试者同意的情况下，获取其体液、血液/血清、组织进行相关的肿瘤标记物检测和预测其可能的疗效也是提倡的，如分子靶向抗肿瘤药物可通过测定特定标记物来初步预测其药理活性。若研究者判断受试者能够耐受且有可能继续获益的情况下也可以考虑持续用药多个疗程，有助于评价初步疗效。
     由于I期试验纳入受试者数量少，尚不足以确定其可能的疗效如缓解率，因此I期临床试验的疗效评价要特别谨慎。
7. 试验结束或中止
     对于细胞毒药物，若探索出DLT、MTD剂量和毒性靶器官，可考虑结束临床试验。
     I期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止：1）有证据表明疾病进展；2）出现不可接受的不良反应；3）患者要求退出；4）研究者判断。
     若遇到以下情况时，应考虑提前中止试验或考虑试验方案的调整：多个受试者出现提前中止事件；不良反应发生率和严重性显示弊大于利；受试者招募不理想；数据纪录质量太差，不准确和不完善。
8. I期临床试验的总结
     试验结束后应根据I期临床试验的设计、研究过程和结果，同时结合临床前研究结果进行综合分析，评价研究目的是否达到或可能存在问题。通常应对以下内容进行总结：1）最大耐受剂量(MTD)或剂量限制性的毒性（DLT）； 2）毒性反应的类型、发生率、严重程度、预防和控制措施、与剂量和疗程的关系等；3）初步疗效结果，如肿瘤客观反应（ORR，Objective Response Rate），包括疗效评价的肿瘤标志物；4）药代动力学参数及其与药效/毒性间的关系（PK/PD)；5）II期临床试验的拟定受试人群、推荐剂量和给药方法。若单项I期临床试验结果难以支持后续的II期临床试验，可提出拟进行的其它项目的I期临床试验，或其它的非临床研究。
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（二）   II期临床试验
     II期临床试验是在I期临床试验明确了药物的毒性靶器官并且认为药物的毒性基本在可以接受范围内的基础上，在不同类型的肿瘤中或某一拟定瘤种中进一步探索药物的抗肿瘤活性。
     II期临床试验在抗肿瘤药物临床开发进程中起着关键性的作用，可获得以下几方面的信息，一是判断药物是否具有抗肿瘤活性，二是判断对药物敏感瘤种以决定进一步开发，三是判断对药物不敏感瘤种从而停止对这些瘤种的开发。一个有效的II期临床试验可淘汰无效药物,选择敏感瘤种，为III期临床试验的决策提供充分依据。
1、研究目的
主要目的是考察药物是否具有抗肿瘤作用，了解药物的抗肿瘤谱，同时应更为详细地进行药物不良反应的观察,除了常见不良反应之外，还应考察药物少见和/或罕见毒性，药物的蓄积性和重复给药毒性，并提出预防和处理毒性的方法。
     进一步探索和优化I期推荐的给药方案，包括给药剂量、给药间隔、疗程、联合放化疗等。同时需要进一步阐明给药方案与安全有效性的关系。
2、试验设计 {nextpage}
     由于II期临床试验是探索性研究，而非确证性研究，而且恶性肿瘤几乎不可能自行消退，可以认为肿瘤的缩小几乎完全是药物的作用。因此II期可不采用随机对照设计。但在有常规标准有效治疗方法时，推荐采用随机对照设计，将常规标准有效治疗方法作为对照，目的是尽量在临床试验的早期阶段就能检验出药物相对已有治疗在疗效上是否具有优势。
     II期临床试验的另一个目的是早期淘汰一些有效率低或不良反应高的瘤种或用药剂量、方案，避免更多的患者接受无效的治疗，因此，目前常采用多阶段设计(multi-stage design)，可有助于判断停止继续入选患者，及早终止试验。
     采用联合治疗可能无法将单药的单独疗效和毒性从整体中分离出来，因此，在II期临床试验设计中尽可能采用单药治疗，从而可以最有效地反应药物的疗效和安全性。
     如果单药难以实施，或单药治疗不符合伦理要求，必须进行联合治疗，在启动III期联合治疗的确证性研究之前，应先进行一项随机的II期研究，评价联合治疗的作用是有帮助的。
3、受试人群的选择
     II期临床试验的受试者的符合条件一般与I期基本相同，但每个受试者应至少有一个可测量的肿瘤病灶或者其他可靠的客观疗效评价指标,以定量分析药物的抗肿瘤疗效。
     在某些特殊罕见情况下，如脑干胶质瘤等，由于进行组织病理学和/或细胞学检查可能会给受试者带来严重后果，可根据临床、放射学和/或实验室检查等作出相对肯定的诊断。
     II期临床试验瘤种的选择有一定针对性，主要根据I期临床试验的初步有效性结果和其它类似药物的抗肿瘤谱确定，同时还应考虑非临床体外细胞敏感性研究结果，包括人类细胞敏感性试验和原代细胞敏感性试验。一般而言，II期临床试验尽可能多选择瘤种分别进行考察，而不是仅选择一两个瘤种。这样可以帮助选择最具开发价值的适应症进行III期临床研究，减少III期临床开发风险。
     应该按照预先制定好的计划入组患者，以尽可能少的受试者达到研究目的。研究方案需要事先规定在无法达到预期的疗效时（抗肿瘤活性太低以及毒性太高），及时停止试验；或如果较预期的疗效好，可以提前开始III期临床试验。
     研究药物所期望的有效率的判断是需要科学依据的，因目标肿瘤类型和患病率而异。如果药物在II期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值。
4、给药方案
    II期临床试验应在I期临床试验的基础上进一步探索和优化给药方案，可考虑同时采用两个或多个剂量组，对给药方案进行细化和调整，包括给药剂量、给药间隔、疗程以及联合放化疗方案等。应探索依据不良反应程度进行剂量调整的原则。应根据临床药理学资料充分考虑可能影响疗效和安全性的所有因素，原则上尽可能不同时给予可能影响药物疗效和安全性的其他治疗，也尽量避免给予可能与试验药物存在相互作用的其它药物。
     II期试验投入将优化III期试验中治疗方案的选择。如果在II期试验中没有对给药方案进行充分研究，进入Ⅲ期试验的方案可能不是最佳的给药方案，则Ⅲ期试验失败的风险就比较大，而失败的Ⅲ期试验完成后，就很难对这些参数做出改变。
5、疗效观察和评价
    客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例，是反映药物具有抗肿瘤活性的初步可靠证据，是II期临床试验通常采用的疗效观察指标。
     应按照国际公认标准如RECIST标准（见附件4）来记录客观缓解率。一般采用影像学分析，但对于某些肿瘤来说，影像学技术可能不一定合适，比如浅表病灶更适合使用卡尺来测量。当存在多处病灶时，可以选择有代表性的病变用于测量和缓解的评估。研究期间出现其它病灶进展或新病灶，也应同时进行评价。
     虽然客观缓解率是反映药物活性的良好指标，但客观缓解率不一定能代表生存获益。为了在临床试验的早期阶段提供更为全面充分的证据来证明药物的作用，从而减少后续临床试验的风险，推荐II期临床试验在观察客观缓解率的同时观察无进展生存期(Progress Free Survival ，PFS)和总生存期(Overall survival ，OS)以及生活质量、临床症状的控制等能反映受试者临床获益的指标。这在后面还将述及。
6、安全性观察和评价
     安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。此外，还应参考同类药物的特点进行必要和特殊的考察。应关注毒性反应与剂量的关系及停药后毒性的缓解情况。应注意考察在可耐受或可恢复毒性的剂量条件下取得疗效的可能性。

7、试验的结束或中止

若探索出敏感瘤种及合理的给药方案，即可考虑选择敏感瘤种进行III期确证性试验。如果药物在II期临床试验中对某瘤种没有达到期望的效果，则可以认为该药物对该瘤种无抗肿瘤价值，中止试验。

同样，II期试验中患者若遇到以下情况时，应考虑提前中止或退出试验：1）有证据表明疾病进展。2）出现不可耐受的毒性或出现蓄积性毒性导致患者无法继续用药；3）患者要求退出；4）研究者判断。

8、II期试验结果的总结

试验结果评价应包括以下内容：

所考察的每个瘤种的客观缓解率。根据客观缓解率判断药物是否具有抗肿瘤活性，决定药物是否值得进一步研究或应淘汰。根据每个肿瘤的客观缓解率，选出对药物最敏感和/或中等敏感的瘤种，作为推荐Ⅲ期临床试验的适应症。

如同时观察了生存期、生活质量和临床症状等指标，也尽可能一并进行总结。但II期临床试验的主要目的是初步考察药物的生物活性，获得客观缓解率的数据即可支持进入下一步临床试验。因此并非必须获得生存方面的数据才可进入III期临床试验。生存方面的观察可与III期临床试验同时进行。

优选出最合理的给药方案，包括给药剂量、给药间隔和疗程，以及联合放化疗的方法等，作为推荐Ⅲ期临床试验推荐的给药方案。

总结药物的毒性反应类型、发生率、严重程度、发生时间及持续时间、是否可逆、与剂量和疗程的关系、临床后果以及处理方法等，提出根据毒性剂量调整的原则，作为Ⅲ期临床试验中需关注的重点。
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（三）III期临床试验
     III期临床试验为确证性研究，通过大样本、随机、对照研究设计确证药物在II期临床试验中特定的目标人群中观察到的疗效和安全性，评价肿瘤受试者的临床获益情况。
     由于Ⅲ期临床试验投入巨大，耗时长，因此在决策药物是否进入Ⅲ期时应慎重考虑以下因素：
     1）有特异且明确的靶位，在非临床试验和I/II期临床试验中已得到充分支持；2）有强的抗肿瘤活性，非临床试验和I/II期临床试验中已得到充足支持；3）良好的药物代谢动力学特点，如口服生物利用度良好，半衰期长； 4）疾病对新的治疗方法有较强的需求；5）不良反应可以耐受和处理。

1、研究目的

   确定在明确的目标人群中的临床获益情况，充分评价药物的毒性反应，应特别注意早期临床试验不易发现的少见不良事件。对试验药物进行风险效益评估。

2、试验设计

III期临床试验必须采用随机设计。随机化最主要的优点为可减少研究者在对受试者分组时产生的选择偏倚。由于抗肿瘤药物III期临床试验通常选择生存期作为终点指标，而年龄、疾病状态和既往治疗等对疾病预后因素可能会产生影响，因此，应特别注意以上影响因素的组间均衡性。事先对预后因素进行分层随机将有助于结果的评价。

由于多数抗肿瘤药物具有明显的毒性特点，且需要采用不同的给药方案和给药途径（口服、静脉推注或连续静脉滴注），因此大多数抗肿瘤药物的盲法难以实施，尤其是细胞毒药物。在非细胞毒抗肿瘤药物临床试验中，由于其毒性较小，可考虑实施盲法。如选择开放设计，在研究终点的选择、敏感性分析和其他为了减少开放设计导致的偏倚所采取的措施方面都应有所考虑和说明。

在肿瘤临床试验中对照组受试者不给予抗肿瘤药物治疗通常认为是不合伦理的。在已有常规标准有效治疗方法时，应选择临床上标准治疗方案为对照。此时可采用优效性设计或者非劣效性设计。应尽可能选择与研究方案治疗周期相似的方案，以便使试验方案和对照方案之间在评价时间上保持一致。在缺乏有效治疗方案的情况下，最佳支持治疗作为对照是可接受的。采用安慰剂对照比不治疗要好，因为这样可以设盲。此时必须采用优效性设计。

平行设计是采用较多的方法。因为药物对生存期的影响可能会因为交叉用药而难以判断，因此大多数情况下抗肿瘤药物不宜采用交叉设计。同时对两个或多个不同治疗方法进行试验时，适宜采用析因设计。但如果治疗方式之间对疗效可能存在负的交互作用(拮抗作用)或对不良反应有正的交互作用(重叠毒性)时，则不宜采用析因设计。

选择历史数据作为对照应谨慎，需要严格按照系统评价(systematic
review)的有关原则对文献资料进行合理分析和评价。但需注意，由于诊断技术、影像技术、辅助护理以及对疾病的认识不断提高，历史资料中纳入的病例与当前试验组的病例可能存在较大的差异，导致结果存在明显偏倚。

联合用药研究可采用新药和已知有效药物A联合与单用A对比；也可用新药取代某一有效联合化疗方案中某一已知的药物与该联合化疗方案做对比，旨在证实新药在联合化疗方案中的作用。

3、受试人群的选择

III期临床试验应选择在II期临床试观察到的有确切疗效的肿瘤类型，同样应符合入选II期临床试验的基本条件。筛选出的每个瘤种都需要进行大样本、随机、对照试验来确证其疗效和安全性。每个瘤种样本量应为依据两组主要疗效指标的预期差异，依据统计学原理估算得到。

样本含量的估计应根据主要疗效指标来确定。如果主要疗效指标是总生存时间、无病生存时间、无进展生存时间、疾病进展时间、治疗失败时间等时间变量，则需要根据相应的生存分析(survival analysis)方法估计样本含量。 {nextpage}

4、给药方案

根据II期临床试验结果确定合理的给药方案。给药疗程通常不固定，一般应持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性。某些手术前辅助治疗、手术后辅助治疗或多数根治性化疗通常有固定疗程，此时，试验持续到固定疗程时即可终止。

5、疗效观察和评价

早期临床试验（I/II期）主要是评价安全性及确定药物的生物活性，如肿瘤的客观缓解，III期研究则主要评价药物是否提供临床受益。因此支持药物批准上市的疗效终点指标通常应当是显示临床受益的证据如总生存的延长或者已经建立的可以预测临床受益的替代终点。

目前常用的抗肿瘤疗效观察指标包括总生存期、无病生存期、无进展生存期、疾病进展时间、治疗失败时间、受试者报告的结果和生活质量、客观缓解率和生物标记物等。不同指标具有自身的优点和缺点（见附件5）,申办者应根据所研究的药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目标等来综合考虑，选择合适的主要和次要疗效观察指标。本指导原则将对常见肿瘤疗效观察指标的优劣以及采用了这些指标的肿瘤临床试验设计中相关问题进行探讨。

1）总生存期（OS，Overall Survival）：

OS是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间（对于死亡之前就已经失访的受试者，通常将最后一次随访时间计算为死亡时间），是抗肿瘤药物最可靠的疗效评价指标。总生存期的延长可以体现确切的临床获益，而且因为在研究过程中可以充分评估，可精确测量，并有死亡证明来提供依据，在终点评估上不会出现偏性，常作为Ⅲ期临床试验首选的主要观察指标。同时具有临床意义和统计学意义的总生存期的显著延长通常能支持新药的批准。

但观察总生存期通常需要足够大的样本量和足够长的时间；后续治疗往往会干扰对药物疗效的测定；且有时包括了部分非肿瘤原因的死亡，观察不到治疗过程中临床症状的受益情况，这些都可能导致研究和评价的难度。

2）基于肿瘤反应的疗效评价指标

无病生存期（DFS，Disease Free Survival）：是指从随机化开始至肿瘤复发或由于任何原因导致受试者死亡的时间，常用做根治性手术或放疗后的辅助治疗的主要疗效指标。比如乳腺癌、结肠癌的手术后治疗。DFS的延长可被接受作为反映受试者临床受益的指标，因为对这类人群来讲，在疾病复发前就有治愈的希望。但评价时应当关注这种受益的程度与所遭受的毒性比较结果，也需要关注随访时间的密度是否足以评价DFS效果的持续性。

相对OS而言，DFS所需时间更短且样本量更少。但其缺点是，目前对DFS存在不同定义和解释，不同研究者之间在判断疾病复发或进展时容易产生偏倚；需严密随访，及时发现疾病复发或进展；肿瘤患者常见的合并症可能会干扰对疾病复发或进展的判断，这些都可能影响到结果的可靠性。建议对DFS定义及访视计划进行具体描述，且尽可能采用双盲法减少评价的偏倚。

无进展生存期（PFS，Progress Free Survival）：指从随机分组开始到肿瘤进展或死亡时间，该指标的优点是比OS观察所需时间短且样本量少，既反映肿瘤的生长，又可以在证实生存受益以前进行评价，不会使现有治疗受到潜在的其他治疗的混淆，    目前认为可以接受作为可能预测OS临床获益的替代指标。其缺点是，目前对无进展生存期存在不同的定义，不同研究者在判断疾病进展时容易产生偏倚，因此，在试验设计中对其进行明确的定义是非常重要的。

疾病进展时间（TTP，Time To Progress）：指从随机分组开始到肿瘤客观进展的时间。相对PFS而言，TTP在预测临床受益方面更差。因其仅考虑抗肿瘤活性，在分析时较早时期的死亡情况被删失，导致一些重要信息的丢失。在导致死亡的非肿瘤原因多于肿瘤原因的情况下，TTP也可以是一个合适的指标。同样应对疾病进展进行明确的定义。

客观缓解率（ORR，Objective response rate）：是指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人的比例（主要针对实体瘤而言），它包含了完全缓解（CR，Complete Response）和部分缓解（PR，Partial Response）的病例。客观缓解率是Ⅱ期试验的主要疗效评价指标，可以提供药物具有生物活性的初步证据，并提供了进一步进行Ⅲ期试验的可信证据。但一般不作为III期临床试验的主要疗效指标。缓解率较低的药物也不宜采用ORR作为指标。在评价肿瘤缓解时，必须同时考虑缓解持续时间。对于睾丸癌和急性白血病及一些慢性的白血病和淋巴瘤，持久的完全缓解也可以支持获得批准。

治疗失败的时间（TTF，Time To Failure）：是指从随机化开始至治疗中止/终止的时间，包括任何中止/终止原因，如疾病进展、死亡、由于不良事件退出、受试者拒绝继续进行研究或者使用了新治疗的时间。由于TTF综合了有效性与毒性的评价，是一个具有综合特性的指标，不推荐作为单独支持药物批准的疗效指标。例如，假定标准对照药A可延长生存生存期，但毒性较大，许多受试者不能耐受其毒性放弃治疗。而研究药物B毒性较小，由于毒性原因出组很少，因此与A药相比能延长TTF。但单独TTF的延长并不能表明药物B是有效的。B药物被批准要求必须能够确定其有效性，如生存期生存期的改善或其他临床益处等。

对于以上基于肿瘤客观反应进行评价的指标，由于研究者的阅片经验和阅片方法可能存在差异，可能会使结果存在主观偏倚；随着技术进步，影像学技术也可能会发生变化。因此在使用该类指标的试验方案中应详细注明反应和进展的标准，试验期间应对数据进行详细完全的收集。应采用与试验无关的独立外部审查委员会（Independent review committee）进行盲法评价，并保证评价尺度的一致性，以减少偏倚。

3）基于症状改善的疗效评价指标

 症状和体征的改善通常被认为是临床受益，如体重的增加、疼痛的减轻或止痛药用量减少等。主要可用于盲法、多数患者有症状、无有效治疗药物和较少做影像评估的试验的疗效评价指标。在非盲法试验中则容易受到主观因素的影响，导致结果偏倚。

对大多数肿瘤患者而言，症状的明显改善将成为衡量疗效的最好途径。因此受试者报告结果（PRO，Patient Report Outcome）是较为恰当评价方法。但有一定局限性，研究者和受试者报告中可能存在很大差别，语言因素也会导致不能准确评估。生活质量评分（QOL,Quality of Life）也可以用来评估与健康相关的生活质量。但应当注意，以QOL来衡量药物的结果可能只能说明某种产品相对其他产品来说毒性较小，但并非其有效性更好。

合适的量表是准确评估药物作用的基础。用于肿瘤临床试验效果评价的量表必须是学界认可的，量表中各项目的评价应尽可能采用定量或等级来反映观察项目变化的程度，应尽可能避免采用“是或否”、“出现或未出现”这样的二分类数据。

由于毒性或肿瘤进展而终止对受试者的评价，导致数据丢失，这种情况在肿瘤临床试验中较为常见。数据的丢失给评价带来了困难。因此，在试验方案中应有相应的措施尽可能避免或减少数据的缺失。
4）生物标记物

尽管目前许多生物标记物已经作为临床观察肿瘤反应和进展的监测测指标，比如CA-125用于卵巢癌，PSA用于前列腺癌的观察，但由于尚不能肯定这些生物标记物能否合理预测临床受益，而且也存在生物标记物测定方法学上可靠性的问题，因此目前生物标记物不能单独作为上市批准的依据，但可将其作为综合终点指标的一部分。

6、毒性反应的观察和评价

安全性考察内容除了一般常规项目之外，应重点关注I/II期临床试验和非临床试验观察到的毒性以及少见毒性。

7、期中分析

由于抗肿瘤药物III期临床试验通常选择生存期作为疗效观察指标，所需时间长，投资风险较大。因此，考虑进行必要的期中分析是可行的，以便对疗效进行初步的总结，指导后续临床研究，如是否需要对方案进行修订，是否需要调整随机分组概率，是否需要重新估计样本含量，是否终止试验等。期中分析必须事先在方案中确定，期中分析的方法，以及期中分析后不同情况下所要采取的措施，均需事先详细阐明。期中分析包含了已揭盲的数据及结果，因此，进行期中分析的人员应该是不直接参加临床试验的人员，并接受数据安全委员会的监督，分析结果必须保持盲态，研究者仅仅会被告知是否继续试验或需要对试验方案进行修改。期中分析的日程安排、所采用的α消耗函数(alpha-spending function)等应当事先制订计划并在试验方案中阐明，避免影响试验的把握度。

8．试验结束和中止

   以下情况应提前中止或结束试验：1）预期的事件数未达到目标；2）如试验药物组显示出非常明显优于对照组的疗效，对照组受试者继续接受对照药治疗是不合适的，应当提前终止，转而接受试验药物的治疗；3）如预期或非预期的不良事件发生率太高；

 9、III期临床试验总结

试验结果总结应包括以下内容：

明确药物能否给患者带来确切的临床获益, 即能否提高患者总生存期，能否延长肿瘤复发时间，能否延缓肿瘤进展时间，能否有效的缩小肿瘤体积，能否改善临床症状，能否提高生活质量等。

对时间指标的观察应尽可能地精确，有足够的复查密度，并采用生存分析(survival analysis)方法进行评价，以充分利用信息。

说明药物的急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、蓄积毒性、罕见毒性，与药物相关毒性反应的发生率、严重程度、持续时间、是否可逆、临床后果以及处理方法等。

结合药物有效和安全性进行风险-效益评估。应说明在缺乏标准有效治疗的情况下，药物与安慰剂比较的绝对疗效如何。在有标准有效治疗的情况下，药物与标准有效治疗比较的相对疗效如何。通常期望能比较出受试药物的临床优势。比如受试药物可以延长生存时间或可以提高生活质量。 {nextpage}

为了考察受试药物是否对某一特定人群有效，有必要作进一步分层分析。具体的分层方法必须事先在试验方案或统计分析计划中阐明。事后的(post hoc)探索性分层分析结果不能作为批准上市的依据。

一般来讲，抗肿瘤药物的上市许可必须基于III期确证性临床研究结果，必须获得试验药物肯定的临床获益结果，必须建立了有利的风险-效益关系。但由于肿瘤疾病的特点，患者急需获得有效药物治疗，如等待试验全部完成，可能会使得某些患者失去治疗的机会，如该适应症目前无有效治疗方法，或已获得临床试验数据提示试验药物明显优于现有治疗的疗效，且安全性可以接受时，也可考虑提前申请注册，但必须在规定的时间内提交后续完整的研究结果来最终证实其临床疗效。

四、参考文献：

1、FDA .Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval
of Cancer Drugs and biologicas. April 2005.

2、EMEA. GUIDELINE ON THE EVALUATION OF ANTICANCER MEDICINAL PRODUCTS IN MAN.June 2005

3、JP.Guidlines for clinical evaluation of anti-cancer drug.Nov.2005

4.Keith T. Flaherty,MD and Peter J. O’Dwyer, MD。Conventional Design and Novel
Strategies in the Era of Targeted Therapies.

5. Ramzi N. Dagher, MD and Richard Pazdur,MD,The Phase III Clinical Cancer Trial.

6. FDA .Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological Products.December 1998

7．John R. Johnson,et al.End Points and United States Food and Drug Administration Approval of Oncology Drugs.Journal of Clinical Oncology, Vol 21,No 7 (April 1), 2003: pp 1404-1411

8.FDA.Guidance for Industry Fast Track Drug Development Programs —Designation,Development,and Application Review January 2006.

9.EMEA.Guideline on procedures for the grantineg of a marketing authouisation under exceptional circumstances. December 2005.

10. Lawrence V. Rubinstein, et al.Design Issues of Randomized Phase II Trials and a
Proposal for Phase II Screening Trials..JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2005.

六、附件

1、             
ECOG体力状况评分标准

2、             
Karnofsky 体力状况计分标准

3、             
NCI抗肿瘤药物毒性反应分级标准

4、             
RECIST实体瘤疗效评价标准