他只用三段文字，永远改变了人类对白血病的认识
2017-02-16 佚名 药明康德
2016年的圣诞节，一名88岁老人的人生迎来了终点。也许是命中注定，他在费城近郊出生，也在费城近郊辞世。那座离他只有几十英里的城，也因为他，永远与白血病联系到了一起。
2016年的圣诞节，一名88岁老人的人生迎来了终点。也许是命中注定，他在费城近郊出生，也在费城近郊辞世。那座离他只有几十英里的城，也因为他，永远与白血病联系到了一起。
这名老人叫做彼得？诺维尔（Peter Nowell），“费城染色体（Philadephia chromosome）”的发现者之一。
癌症与遗传学
100多年前，人类对癌症的了解与今日有着天壤之别，对染色体也还知之甚少。当时，主流科学界都把癌症与病毒、环境等外因挂钩在一起，从未想到染色体居然也能和癌症发生关联。
主流科学界外，一些生理学家们注意到了染色体与肿瘤间的潜在联系。通过动物实验，他们发现有丝分裂中的异常会让海胆出现异样生长，这和肿瘤发作的样子很像。基于这些观察，一名大胆的科学家西奥多？勃法瑞（Theodore Boveri）提出了几个假设：肿瘤细胞的遗传物质往往不稳定；肿瘤可能是从单个细胞发育而来；由于染色体异常，肿瘤细胞对外界的生长调控失去了反应；导致肿瘤的遗传变化可能发生在比染色体更小的尺度上，所以我们无法通过显微镜观察。
▲西奥多？勃法瑞是最早将癌症与遗传物质联系起来的科学家之一（图片来源：Genetics and Genomics Timeline）
尽管西奥多对肿瘤缺乏系统认识，但从今天的眼光来看，他的假说竟显得如此富有前瞻性。然而西奥多的思维太超前了，当时的技术条件并不适合让他去验证自己的假说——限于分析能力的局限，直到1921年，科学家们还相信人类有48条染色体。在这个大环境下，想做出突破性的发现简直是奢望。
几十年后，随着细胞遗传学的进步，科学家们对于染色体与疾病之间的联系有了新的认识——他们发现唐氏综合症的患者有3条21号染色体，特纳氏综合症的患者则缺少X染色体。换而言之，科学家们有了大量的病例，证明染色体的异常会导致疾病。然而在肿瘤领域，这一点仍然不是共识。当时，肿瘤学家们大多只是粗略检查了一下白血病细胞，也没有发现任何特殊的染色体改变。1960年，一名知名肿瘤学家在大量分析后断言，绝大部分人类肿瘤细胞的染色体是正常的。
但就在同一年，彼得在《科学》杂志上发文，彻底颠覆了肿瘤研究领域几十年来的观点。
▲短短三段文字，永远改变了人类对白血病的认识（图片来源：CMLeukemia）
一个意外的重大发现
1956年，在两年海军服役后，彼得回到了费城，担任费城大学病理系的教授。由于个人对造血组织肿瘤的兴趣，他将研究重点放在了白血病与淋巴瘤上。
与当时的许多研究人员不一样，彼得决定全方位对白血病细胞进行观察。这意味着他不但要观察白血病细胞的形态，还需要研究它们的染色体。为了让观察更为清晰，彼得采取了一种新颖的染色法——他让细胞在载玻片上生长到一定阶段，然后将它们泡在水中，让细胞涨裂。随后，他让姬姆萨染液（Giemsa Staining）渗入细胞，使染色体从细胞中显现出来。
“当时我对染色体一窍不通，”彼得在多年后的一次采访中回答为何要观察染色体：“我只是觉得不该把它们弃之一旁。”
你可以说彼得是无心插柳，也可以说机会只留给有准备的人。彼得的这项决定很快为他带来了收获。没过多久，彼得与他的研究生发现了一个有趣的现象——慢性粒性白血病患者的第22号染色体明显要比正常人的短。
▲彼得与他的研究生一道发现了费城染色体（图片来源：CMLeukemia）
他们敏锐地意识到，这也许就是慢性粒性白血病发作的原因。而出现这一突变的细胞，很有可能是就是癌症之源。后续的研究支持了他们的观点——研究人员分析了7名白血病患者的染色体，每一名都带有这一短小的22号染色体。1960到1961年，彼得和他的同事们连续发表多篇论文，宣布他们的发现。
“每一个典型的病例，每一个细胞都带有这个变异，”彼得说道：“对我来说，这意味着两点。首先，这个遗传变异对这一类型的癌症发作至关重要；其次，这些肿瘤确实是从发生变异的单个细胞生长而来。”
世人为之震惊。那短小的22号染色体，也被命名为“费城染色体”，以表彰费城大学做出的这一重要贡献。
从染色体异常到白血病新药
找到费城染色体是第一步。接下来，就是弄懂它是怎么产生的，它如何导致癌症，以及我们能如何治疗它。
1973年，芝加哥大学的珍妮特？罗利（Janet Rowley）教授回答了第一个问题。通过更为细致的分析，她发现，费城染色体是由于染色体易位所导致——人类9号染色体与22号染色体上的一部分发生了交换，让费城染色体短上那么一截。
▲9号与22号染色体发生了易位（图片来源：纽约时报）
与此同时，她敏锐地指出，这个特殊的易位，背后一定有着特殊的致癌机理。
10年后，另一个研究团队揭开了这一谜题。9号染色体上的Abl基因与22号染色体上的BCR基因由于染色体易位，产生了一条BCR-Abl融合基因。当科学家将这条基因导入小鼠体内后，小鼠立刻出现了致命的慢性粒性白血病症状。这证实了它的病因。
分子生物学研究发现，BCR-Abl编码的蛋白是一种融合的酪氨酸激酶。与常规的酪氨酸激酶不同，BCR-Abl蛋白不受其它分子控制，一直处于活跃的状态，这会导致不受控的细胞分裂。
▲融合基因BCR-Abl是病发的诱因（图片来源：National Cancer Institute）
尽管知道了生物学机制，要找到潜在治疗这种疾病的药物，又花去了10年的时间。最终，人们找到了一种代号为CGP57148的分子，它有望能结合BCR-Abl蛋白。在体外实验中，科学家们将慢性粒性细胞白血病患者的骨髓样本放入了培养皿中，再加入CGP57148进行处理，而药物的效果立竿见影——骨髓中的白血病细胞立刻死亡，剩下的都是正常血细胞。
在人体试验中，它同样取得了奇迹般的疗效——患者的血细胞状况恢复良好，主要的副作用仅仅是头晕、腹泻或皮疹。2001年，它获得了FDA的批准，治疗慢性粒细胞白血病。如今，CGP57148有着一个更为人熟知的名字——Gleevec（imatinib）。
这距离彼得最初的发现，已过去了40年。
后记
“我们曾对癌症的本质一无所知。人们都不愿相信染色体异常会导致癌症。他们宁可相信癌症是由其他因素导致的，因为这样，癌症就会变得更容易治疗。”彼得曾这样说道。而他用一生告诉我们，只有直面自然，才有可能解决重大的科学难题，带来造福人类的新药。
▲彼得在1998年获得了拉斯克临床医学研究奖（图片来源：拉斯克基金会）
1998年，彼得与另外两名科学家共享了拉斯克临床医学研究奖。但在荣誉面前，彼得更看重他为患者们带来的改变。2001年前，只有不到三分之一的慢性粒性白血病患者在确诊后能活过5年以上。如今，Gleevec已能很好地控制病情。甚至不乏有预后良好的患者颐养天年。
彼得说：“我的职业生涯让我感到欣喜和满足，我也希望年轻人能够让找到让他们充满乐趣的职业。”
参考资料：
[1] Discovery of the Philadelphia chromosome： a personal perspective
[2] Peter Nowell， who has died at 88， revolutionized cancer research — by accident
[3] Peter Nowell – PennCurrent
[4] 众病之王-癌症传
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对医学做出了巨大贡献
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如此这般复杂的问题简而告知！赞?
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很好，不错，以后会多学习
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