乳腺癌多基因检测要点总结！

乳腺癌治疗难点

• 腔面型（ER/PR+）乳腺癌容易出现内分泌耐药和远期复发；

• HER2+乳腺癌容易产生靶向治疗耐药；

• TNBC（ER-、PR-、HER2-）乳腺癌目前缺乏明确的治疗靶点和有效的药物，化疗是主要的系统治疗手段，但存在异质性和缺乏有效药物的问题。

乳腺癌多基因检测

乳腺癌多基因检测是利用二代测序技术检测乳腺癌患者肿瘤组织和血液中的基因突变信息，从而为患者提供精准的个体化治疗建议。

这种检测主要应用于晚期乳腺癌患者，尤其在多线治疗失败后。

它可以帮助医生发现患者肿瘤中的驱动基因突变，从而选择靶向治疗药物。

同时，检测患者血液中的遗传性基因突变，评估其乳腺癌遗传风险。

此外，该检测还可分析肿瘤的分子分型，为患者选择最合适的治疗方案。

总体而言，乳腺癌多基因检测有望提高治疗效果，改善患者预后，并为乳腺癌的精准治疗提供重要参考。

No1：肿瘤体细胞突变分析   

中国乳腺癌突变谱中最常见有体细胞突变基因：

• TP53(53%)、PIK3CA(32%)、NF1(10%)、GATA3(9%)

• KMT2C(7%)

• ARID1A(7%)

• KMT2D(7%)

• NOTCH1(5%)

• APC(5%)

• AKT1(5%)

• ERBB2(5%)

有治疗意义的靶点：

• PIK3CA(32%)：编码PI3K中的p110α亚基，是乳腺癌最常见突变。药物：Alpelisib(诺华）。

• NF1(10%)：Ras信号转导的负调节因子，1型神经纤维瘤病相关。药物：Cobimetinb(罗氏).

• AKT1(5%)：调控细胞增殖和生长，E17K为常见致癌突变。药物：lpatasertib或者Everolimus。

• ERBB2(5%)：激活性突变。药物：Pyrotinib或者Herceptin等。

• 其他靶点：NOTCH1(5%)、PTEN(4%)等。

No2：肿瘤拷贝数变异分析   

乳腺癌最常见的拷贝数变异分析及其治疗意义：

中国乳腺癌突变谱中最常见有拷贝数变异基因：

ERBB2(25%)、MIEN1(25%)、GRB7(24)、TRPS1(6%)、MYC(6%)、FGFR1(6%)、CCND1(5%)。

有治疗意义的靶点：

1 ERBB2(25%)：ERBB2拷贝数增加在乳腺癌中是重要的分子亚型。药物：Herceptin等。

2 MYC(6%): MYC基因在细胞周期进程、细胞凋亡及转化中发挥重要作用。MYC基因扩增导致Myc蛋白持续性表达，引起许多基因的无规则高表达，最终可导致肿瘤形成，可能对BET抑制剂/DNA甲基转移酶抑制剂敏感。药物：JQ1或者Decitabine等。

3 FGFR1(6%)：属于受体酪氨酸蛋白激酶，调控在肿瘤生长和血管发生。药物：Sorafenib。

4 CCND1(5%):细胞周期蛋白D1参与磷酸化RB蛋白的功能。药物：Palbociclib。

No3：肿瘤胚系基因变异分析 

乳腺癌最常见的胚系变异分析及其治疗意义：

中国乳腺癌突变谱中最常见有害胚系突变基因：

BRCA(1.94%)、

ALK(0.44%)、

BRCA2(0.44%)、

ATR(0.35%)、

RB1(0.35%)、

TP53(0.26%)、

APC(0.26%)。

基因与遗传性肿瘤的相关性：

1 BRCA1/2：BRCA1/2胚系变异为最公认的遗传性乳腺癌的因素，是乳腺癌和卵巢癌的易感基因，会造成同源重组修复障碍。药物：Olaparib等。

2 ATR：该基因编码的蛋白属于PI3/PI4激酶家族，突变会造成基因组不稳定和癌症发生。

3 RB1：该基因胚系突变会造成视网膜母细胞瘤，也与乳腺癌的发生相关。

4 TP53：主要功能是参与DNA损损伤修复、维持基因组稳定及促进受损细胞凋亡等，是肿瘤中最常见的突变基因。该基因突变倾向于发生Li-Fraumeni综合征。

5 APC：属于肿瘤抑制基因，与家族性腺瘤性息肉(FAP)相关。

No4：肿瘤突变负荷  

肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB)是指对肿瘤组织样本进行测序，每Mb碱基序列中体细胞突变的总数。TMB高，低的评估参考已有临床研究报道，临界值13.8mut/Mb。

乳腺癌各个分子亚型中的TMB分析及其治疗意义：

三阴性乳腺癌的肿瘤突变负荷(TMB)较高。

治疗：较高的TMB可能与靶向PD-L1/PD-1免疫治疗获益相关。