非甾体抗炎药致肾损伤“三宗罪”

    目前， 非甾体抗炎药（NSAID）已成为全球使用最多的药物种类之一，被广泛应用于骨关节炎、类风湿关节炎等风湿免疫性疾病的治疗以及多种发热和疼痛症状的缓解。然而，伴随NSAID 的广泛应用，相关的副反应问题也日益凸显。研究发现，NSAID 存在潜在的消化道出血、心血管、肾脏、肝脏损害等风险。在短期、少量应用NSAID 时，副作用发生率低；若长期使用，尤其是在部分种类NSAID 作为非处方药物销售的情况下，误用或滥用NSAID 将导致组织器官的损害。因此，医生应关注NSAID 的安全使用，指导患者正确用药。       较早的流行病学调查资料显示，在西方国家，由于NSAID 的广泛应用， 相关的肾脏损害发病率并不低。德国数据显示，NSAID 相关肾病占全部终末期肾病的16%~18%。在美国，终末期肾病的致病因素中，止痛剂导致的肾脏病比例高达7% ～ 8 %。NSAID 是西方国家急性间质性肾炎（AIN）的首要病因，占37%~44%。AIN 在我国相对少见，但随着用药人数的增多，已呈现逐渐增多趋势。       由NSAID 导致的肾脏损害，主要有三种类型：急性肾功能不全、急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎和肾乳头坏死。目前，NSAID 的肾脏损害机制还未完全阐明，可能与以下因素有关：（1）抑制前列腺素合成，肾脏局部血管舒张因子减少，继而导致肾血管收缩，肾血流量减少；（2）抑制肾小管细胞酶活性， 产生直接肾小管毒性作用；（3）髓质小血管硬化，导致肾乳头坏死；（4）少数病例与药物所致的过敏反应相关。   急性间质性肾炎   发病机制       AIN 是NSAID 导致急性肾功不全的另一常见表现，发病机制尚不明确。现认为可能由NSAID 导致的迟发型变态反应引起。对此类患者的肾脏病理切片进行研究发现，肾间质中的浸润细胞多为T 淋巴细胞，可能与花生四烯酸经脂氧化酶代谢生成白三烯，后者活化辅助T 细胞有关。另外，在部分患者中，过敏反应可能也参与了肾小管间质炎症的发生。
  临床特点       NSAID 引起的AIN 常于用药数天至数月后发生，可伴有皮疹、发热、淋巴结肿大等全身过敏反应，实验室检查显示无菌性白细胞尿、血尿、蛋白尿。重度患者可出现肾小球滤过率下降，发生急性肾功能不全，并伴肾性糖尿等肾小管功能的损害。与药物过敏所致AIN 相比，NSAID 诱导的AIN 具有一定特点：（1）发病与用药的间隔较长，可长达数月；（2）全身过敏表现较少见，可无嗜酸性粒细胞增多等表现；（3）部分患者可出现肾病综合征范围的大量蛋白尿。       由于NSAID 引起的AIN 临床表现多不典型，确诊常需要依靠肾活检。病理检查可见：（1）肾间质炎症：间质中有弥漫性淋巴细胞浸润，伴肾小管上皮细胞变性，可有嗜酸性粒细胞浸润或肉芽肿形成；（2）肾小球病变：多数病例表现为微小病变、免疫荧光阴性、电镜下上皮细胞足突广泛融合。也有膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化症的病例报道。
  防治策略       停药后，部分患者的肾脏病变可自行缓解。若停药1~2 周后，患者的肾功损害无明显好转，或已呈现急性肾功不全和（或）肾病综合征的患者可考虑使用糖皮质激素治疗。一般采用中等剂量激素，可予强的松治（30~40 mg/d），待病情缓解后，逐渐减量，总疗程持续2~3 个月。对激素反应不好的患者，可尝试环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，但疗效不确切。肾功能急剧下降达到透析指征的病例应及时行透析治疗。经上述治疗后，多数患者的肾脏病变可消退，少数老年或重症患者可遗留慢性肾功能损害。   慢性间质性肾炎和肾乳头坏死   发病机制       慢性间质性肾炎和肾乳头坏死是长期、大量服用NSAID 引起的一类肾脏病变，又称为“镇痛剂肾病”。本病的发生与服用NSAID 的剂量和时间长短有关。发病可能与NSAID 的代谢产物通过脂质过氧化反应引起的细胞损伤有关。此种代谢产物易沿肾髓质的渗透梯度沉积，在肾乳头顶端部位的浓度最高。还有研究显示，长期使用NSAID引起的肾髓质小血管收缩导致血管硬化。   临床特点       如每年服用阿司匹林超过2 kg 或服用含有非那西汀的镇痛剂3 年及3 年以上即可出现慢性间质性肾炎。女性发病率是男性的6~7 倍。       起病隐匿，临床表现缺乏特异性。可出现无菌性白细胞尿、轻度蛋白尿（<1.5 g/d）。肾小管功能异常较早出现，表现为尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒等；后期累及肾小球，血肌酐会逐渐升高，缓慢发展为慢性肾功能不全，继而出现贫血和高血压。如发生急性肾乳头坏死，可出现肉眼血尿，坏死的肾组织和血块堵塞输尿管可诱发肾绞痛，甚至急性肾功能衰竭。与患者预后不良相关的因素有：（1）持续使用NSAID；（2）肾功能下降；（3）高血压控制不良；（4）高尿酸血症控制不佳。 病理检查可见肾乳头凝固坏死，可伴钙化；肾小管萎缩、扩张，肾间质片状或弥漫纤维化伴少量单核、淋巴细胞浸润；肾小球可出现局灶节段性硬化或缺血改变。   防治策略       本病尚无特效治疗方法， 诊断后应停用NSAID，并按慢性肾脏疾病治疗原则处理。肾损害较轻者，停药后病情有望停止发展或得以恢复；较重者仍将进行性发展至终末期肾病。       本病的关键在于预防，具体措施：（1）尽量减小NSAID 剂量、缩短使用时间；（2）老年、肾脏病患者等高危人群要避免使用；（3）选择非NSAID 类的止痛药，如曲马多。对原因不明的肾间质损害患者，询问病史时应注意了解患者有无因慢性头痛、腰背或关节痛等而长期使用镇痛药的病史，有无消化道溃疡病史，从而判断是否存在镇痛剂肾病的可能。对于必须依靠NSAID长期治疗的患者，临床医生应重视药物相关肾损害，指导患者合理用药，密切监测肾功能。