[ASH2016]滤泡淋巴瘤治疗研究进展
2017-02-28 袁颖莹 李建勇 徐卫 白血病·淋巴瘤
滤泡淋巴瘤（FL）是起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）。FL通常无法治愈，需要多线治疗，中位生存时间超过10年。随着新药物的不断问世，FL的治疗模式正在发生改变。
滤泡淋巴瘤（FL）是起源于滤泡生发中心的惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）。FL通常无法治愈，需要多线治疗，中位生存时间超过10年。随着新药物的不断问世，FL的治疗模式正在发生改变。现就2016年第58届美国血液学会（ASH）年会上有关FL治疗的主要研究进展概述如下。
一、FL的一线治疗
1. 诱导治疗
利妥昔单抗（RTX）是FL治疗的重要药物，欧洲一项多中心的Ⅲ期临床试验对比了RTX皮下注射（RSC）或RTX静脉注射（RIV）联合化疗治疗初治FL的疗效。410例FL患者随机入组。所有患者第1周接受RIV 375 mg/m2；第2~8周每3周接受RIV 375 mg/m2或RSC 1400 mg。随后患者每8周接受一次RIV或RSC维持治疗直至2年。结果显示两组患者获得相似的客观缓解率（ORR）、总生存（OS）时间和无进展生存（PFS）时间，且安全性相当。RSC可在6 min内注射完毕，可降低患者的治疗费用并节约医疗资源。RSC联合其他口服药物进行治疗，则可降低住院率。
针对中晚期需要治疗的FL患者，GALLIUM Ⅲ期临床试验对比RTX与GA101联合化疗（CVP、CHOP、苯达莫司汀），以及RTX与GA101维持治疗的疗效和安全性。1 202例患者被纳入该临床试验，初步结果显示：GA101组3~5级不良事件发生率较RTX组稍高。两组的完全缓解（CR）率和部分缓解（PR）率相似。但在中位随访34.5个月后，GA101组较RTX组的疾病进展或死亡风险降低34%。尽管两组的中位PFS时间均未达到，但根据HR估算，GA101组的中位PFS时间比RTX长1.5倍。另外，GA101组患者化疗中期和结束时外周血和骨髓中微小残留病灶（MRD）阴性的患者比例均高于RTX组。提示基于GA101的诱导方案能更快速且有效的清除肿瘤细胞。由此认为GA101联合化疗可作为有治疗指征的中晚期FL的标准一线治疗。
一项90Y替伊莫单抗（90YIT）治疗初治FL的多中心Ⅱ期临床试验更新了5年随访的结果。59例中晚期初治FL患者接受RTX联合90YIT（RTX 250 mg/m2，-7天、0天；90YIT 15 MBq/kg，0天）。6个月后，CR+不确定的完全缓解（CRu）率为56%，PR率31%。中位随访5年，获得CR的患者，57%仍无进展。中位PFS时间为2.6年。5年OS率为80%。治疗常见不良反应是血栓和白细胞减少，非血液学毒性未超过Ⅱ级。提示90YIT可作为不能耐受或不愿接受化疗FL患者的治疗方案。
另一项研究中，39例中晚期FL患者被纳入BR方案联合90YIT治疗的临床试验，治疗分为2个阶段，第1阶段：375 mg/m2 RTX，一周后开始4个周期BR（B 90 mg/m2，第1、2天，RTX 375 mg/m2，第1天）；第2阶段：获得CR或PR患者，BR完成后6~12周接受90YIT巩固治疗。第1阶段完成后56%患者达到CR或CRu，ORR为97%。完成第2阶段治疗后，63%的第1阶段达到PR的患者获得CR，19%在随访过程中获得CR。中位随访2.5年，24个月的PFS率为80%。提示BR诱导缓解后，使用90YIT巩固治疗是FL安全有效的一线方案。
SAKK 35/10随机对照试验同期比较了RTX单药治疗与RTX联合来那度胺（R2）方案的疗效。154例初治FL患者被随机分配接受RTX（375 mg/m2，第1~4周、第12~15周）或RTX（用法同上）联合来那度胺（15 mg/d，第1次RTX给药前14 d至最后1次RTX给药后14 d）。结果显示，中位随访3.1年后，R2组获得较长的PFS时间（中位PFS未达到比2.3年）、CR持续时间（中位CR持续时间未达到比2.3年），以及较高的30个月CR率和至下一次治疗时间。但生存差异仍需更长时间的随访。
依鲁替尼（Ibr）联合RTX治疗复发、难治FL已取得较好的疗效。一项关于Ibr+RTX治疗初治FL的研究也有初步结果。第1组60例患者口服Ibr 560 mg/d，4周，同时每周1次RTX 375 mg/m2，4次；第2组20例患者口服Ibr 560 mg/d，8周，同时RTX 375 mg/m2每周1次，8次。第1组中位随访22个月，ORR为85%。第2组中位随访15个月，ORR为75%。两组的中位PFS和OS时间均未达到。12个月PFS率分别为87%和77%，12个月OS率分别为98%和100%。两组患者耐受良好。提示Ibr联合4个周期RTX治疗初治FL可获得高ORR率。
美国西南肿瘤协作组开展了CHOP方案联合RTX（CHOP-R）及CHOP方案联合131I放射免疫疗法（CHOP-RIT）治疗中晚期FL的研究。早期结果显示，CHOP-R和CHOP-RIT组患者CR率分别为40%和45%，2年PFS率分别为76%和80%，2年OS率分别为97%和93%。此研究组在今年更新了随访数据。中位随访9.6年，10年PFS率CHOP-R组为42%，CHOP-RIT组为57%。与CHOP-R组相比，继发骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病（MDS/AML）在CHOP-RIT组更常见，相对危险度为2.2。在获得缓解的患者中，CHOP-R组和CHOP-RIT组复发率分别为51%和38%。但两组OS无差异，且CHOP-RIT组中致死性MDS/AML发生率更高。故本试验仍需更长时间的随访来进一步评估CHOP-RIT的安全性和疗效。目前CHOP-RIT无法取代CHOP-R成为FL一线治疗方案。
除外，部分新药如177Lu标记的CD37结合IgG1抗体（betalutin）、RTX生物仿制药CT-P10、GP2013等针对初治FL的临床试验也正在开展，并取得不同程度的结果。
2. 维持治疗
已有研究显示，接受含RTX化学免疫治疗的FL患者达CR或PR后，使用RTX维持治疗可显着延长PFS时间。本届ASH年会上，丹麦学者回顾分析了1037例一线接受RTX联合化疗患者的预后，其中481例患者接受RTX维持治疗。中位随访6.3年。所有患者5年OS率为86%，RTX维持组较未接受RTX维持治疗者OS时间延长。提示接受一线化学免疫治疗后RTX维持可延长患者生存时间。
二、复发、难治FL的治疗
1. 造血干细胞移植
FL患者在首次复发或转化后使用高剂量化疗与自体干细胞移植（ASCT）可延长PFS和OS时间，但不能治愈。清髓性同种异基因移植（MT）可延长患者PFS时间，但显着增加非复发死亡（NRM）风险；与MT相比，非清髓性移植（NMT）具有更高的复发率，特别是对于高复发风险患者。西班牙的一项单中心研究纳入40例接受过多线治疗的FL患者，先进行ASCT后进行NMT，4例患者在ASCT后对大包块进行放疗。ASCT和NMT间隔中位时间138 d。7例（18%）发生急性移植物抗宿主病（GVHD），29例（73%）发生慢性GVHD，5例（8%）出现NRM。生存的患者中位随访时间8年，3、5年OS率均为95%，8年OS率为82%。3、5、8年PFS率分别为92%、89%和80%。NRM和8年复发率分别为18%和6%。研究结果显示，ASCT联合NMT治疗复发、难治FL显示出了卓越的疗效。虽然慢性GVHD的发生率很高，但治疗安全性的和患者耐受性良好。
意大利一项针对复发、难治FL患者的多中心Ⅱ期临床试验，探究同种异基因造血干细胞移植（allo-SCT）前预处理方案中大剂量RTX的作用。29例复发、难治FL患者入组，allo-SCT前预处理方案为塞替哌（12 mg/kg）、环磷酰胺（60 mg/kg）和氟达拉滨（60 mg/m2）联合大剂量RTX（500 mg/m2）。结果显示，与历史对照相比，预处理方案中大剂量RTX并没有改善PFS，但降低了慢性GVHD发生率。
2. 新药
2.1 polatuzumab vedotin（POV）
POV是一种抗体-药物共轭物，由抗CD79b单克隆抗体和抗微管药物monomethyl auristatin E耦联组成。美国MD.Anderson肿瘤中心对比了POV联合B（90 mg/m2）和RTX（375 mg/m2）或GA101（1000 mg）治疗复发、难治FL的疗效。12例患者在接受POV联合BG或BR后ORR为100%，并且两组的CR和PR率相同。中位随访8.4个月，83%患者持续CR或PR。此方案耐受性较好，可作为不适合移植的复发、难治FL患者的治疗选择。
2.2 venetoclax（VEN）
VEN是一种口服选择性bcl-2抑制剂。一项多中心Ⅱ期临床试验对比了VEN联合RTX、VEN联合BR或仅BR方案在复发、难治FL中的疗效和安全性。入组166例患者，A组VEN 800 mg/d，1年；RTX第1、4、6、8、10、12周期。B组VEN 800 mg/d，1年；BR 6个周期。C组仅BR 6个周期。结果显示，VEN 800 mg/d治疗复发、难治FL具有较好的疗效和耐受性。VEN联合RTX在复发难治FL中ORR为33%，在复发非难治患者中为64%。B组的ORR和CR率较C组稍高，但VEN是否能增加化疗的缓解深度，还有待进一步研究。
2.3 来那度胺联合利妥昔单抗
一项针对复发、难治NHL的多中心ⅢB期临床试验MAGNIFY，共入组135例患者，其中91例为FL。诱导缓解阶段：28 d为1个周期，共12个周期，来那度胺20 mg/d，口服第1~21天；RTX 375 mg/m2静脉滴注，第1周期第1、8、15、22天；第3、5、7、9、11周期第1天。维持阶段：病情稳定（SD）或更好的患者接受R2维持治疗。结果ORR 62%。死亡11例，其中疾病进展（PD）5例，不良事件3例，其他原因3例。常见的不良反应为中性粒细胞数减少、白细胞数减少、血小板数减少、疲劳和药物输注反应等。提示R2诱导治疗复发、难治NHL疗效较好，维持治疗的疗效尚待进一步研究。
2.4 依鲁替尼
DAWN全球多中心Ⅱ期临床试验中，入组110例复发、难治FL，所有患者每日口服依鲁替尼560 mg直至疾病进展或不能耐受。ORR为20.9%，CR率为10.9%。在伴有淋巴瘤相关症状的39例患者中，26例（66.7%）症状消退，出现症状消退的中位时间为10.4个月。最常见的不良事件多为1~2级，包括腹泻、疲劳和咳嗽。早期评估结果提示，化学免疫治疗耐药的FL患者接受单药依鲁替尼治疗一定有效，且安全性好。由于发现使用依鲁替尼的部分患者中存在"假性进展" ，DAWN试验中30例影像学证实为PD的患者，继续接受依鲁替尼治疗。其中7例患者在随后的治疗中获得PR或CR，且持续时间大于8个月。提示医生在使用免疫相关或靶向治疗时应该意识到可能存在这种反应模式，以避免治疗的过早终止。
2.5 PI3K抑制剂
在一项PI3K抑制剂buparlisib治疗复发、难治惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）的中心研究中，14例NHL患者入组，其中9例为FL。FL患者接受了buparlisib联合RTX治疗，每个周期28 d，患者前3个周期口服buparlisib 80 mg/d，后增加剂量至100 mg/d。并在第1周期第2、8、15、22天静脉使用RTX 375 mg/m2，第3、5、7、9、11周期第1天使用RTX。结果示：FL患者ORR（均为PR）为87.5%，中位随访7.8个月，中位PFS未达到。除1例患者在口服buparlisib 100 mg/d时出现皮疹，其余患者耐受良好。提示buparlisib联合RTX治疗复发、难治FL可获得高ORR且患者可耐受。PI3K抑制剂INCB050465、PI3K-δγ口服双重抑制剂duvelisib以及PI3Kγ抑制剂TGR-1202+ CD20单抗ublituximab+B治疗复发、难治FL的临床试验也正在进行。
2.6 苯达莫司汀联合GA101
GADOLIN是一项Ⅲ期临床试验，对比苯达莫司汀联合GA101诱导缓解后GA101维持和单药苯达莫司汀治疗RTX难治iNHL的疗效差异。苯达莫司汀联合GA101组接受GA101 1000 mg（第1疗程第1、8、15天，第2~6个疗程第1天）和苯达莫司汀90 mg/m2（第1、2天）；苯达莫司汀组接受苯达莫司汀120 mg/m2（第1、2天）。共6个疗程，28 d为一个疗程。413例iNHL患者入组。苯达莫司汀联合GA101组和苯达莫司汀组分别有164和171例患者，PFS分别为25.8个月和14.1个月。两组患者均未达到中位OS。提示苯达莫司汀联合GA101组PFS和OS时间明显延长。
3. 细胞治疗
对FL患者反复输注自体树突状细胞（DC）已显示出效果。干扰素（IFN）-DC是在粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IFN-α存在下从人单核细胞分化而来的DC群体。IFN-DC是针对复发但目前根据GELF标准暂时无需治疗的FL患者应用IFN-DC与RTX联合治疗的I期试验。通过结内直接注射RTX（5~10 mg）和低或高剂量的IFN-DC[分别为（20±5）×106或（40±5）×106个细胞]，1次/2周共4次，每个月1次，共4次。共有3例患者完成8个疗程的治疗，2例获得经PET-CT证实的CR。实验仍在筛选合适的入组患者，继续研究DC及结内直接注射的治疗价值。
三、总结和展望
第58届ASH年会关于FL治疗进展的研究精彩纷呈。以GA101和90YIT为代表的新药为初治FL患者提供了更多的选择和更好的预后。allo-SCT依然是复发、难治FL获得缓解和长期生存的重要治疗手段。序贯移植为减少移植后GVHD的发生提供了新思路。针对复发、难治FL患者的新药层出不穷，但是如何优化组合新型药物和传统药物、如何处理新型药物治疗相关不良反应等问题仍需要大规模的临床研究进一步验证和回答。
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