Cancer Res：动态增强磁共振成像(DCE-MRI)可评估肿瘤的组织间渗透压(IFP)和淋巴结转移

动态增强磁共振成像(DCE-MRI)可评估肿瘤的组织间渗透压(IFP)和淋巴结转移。肿瘤IFP升高是引起转移和治疗抵抗性的重要因素，但目前缺乏无创的检测手段。研究证实，利用Gd-DTPA作为增加剂的DCE-MRI可用于评估肿瘤IFP，该方法将有助明确肿瘤侵袭性的强弱。文章发表于10月1日出版的Cancer Research杂志上。

原始出处：

Interstitial Fluid Pressure and Associated Lymph Node Metastasis Revealed in Tumors by Dynamic Contrast-Enhanced MRI.pdf

一 乳腺癌的发病率及其检查手段

    在欧美地区，乳腺癌是导致35~54岁妇女死亡的首要原因。在美国大约每年有18万女性被诊断为乳腺癌，其中约有5万人因此而死亡，乳腺癌是导致女性死亡第二位的原因。自20世纪70年代末开始，乳腺癌的发病率在全球范围内一直位居女性肿瘤的首位，并且还在以每年2%的速度递增。全球每年有120万妇女患乳腺癌，50万妇女死于乳腺癌。现在乳腺癌发病率已上升至全身恶性肿瘤的第三位，并成为危及妇女生命的主要危险因素之一，据医学专家估计，到2010年，全球乳腺癌年新发病例数将达到140万左右。我国的乳腺癌发病率近年亦呈明显上升趋势，我国虽不是乳腺癌的高发国家，但年均增长速度却高出高发国家1~2个百分点，以每年3%的速度递增。在上海、北京、天津等大城市，乳腺癌已占妇女恶性肿瘤发病率的首位。

目前检出乳腺癌的方法有多种：近或远红外线、X射线钼靶片、超声、磁共振成像等，但以X射线钼靶片的应用最为普及，它已成为普查乳腺疾病的首选工具。1913年德国医生Salomon首次试用X射线摄影检查乳腺病变，随后出现了许多新的乳腺摄影方法。1960年应用低电压、无增感屏X射线摄影获得了比较优质的乳腺X射线片。60年代后期，法国Gross首先研制成钼靶阳极X射线机。1972年，第一台增感屏胶片摄影系统问世，它不仅增加了对比度、分辨力，而且大大降低了病人所接受的X射线剂量，增加了X射线诊断乳腺疾病的应用范围。我国乳腺影像检查开始于20世纪60年代，起步晚，而且由于当时乳腺癌的发病率低，导致乳腺影像学检查水平发展速度慢。由于X射线钼靶摄影具有检查费用相对低廉、操作简便，因此是应用最广泛的检查方法。它的局限性在于主要依靠病变与正常乳腺组织间的密度、形态的差异才能做出诊断，对于表现不典型的乳腺癌，尤其是致密型乳腺内的病变及近胸壁处的病变很容易漏诊。

二 乳腺磁共振动态增强扫描技术的发展史

1978年磁共振成像开始应用于乳腺组织的研究；1982年Ross等首次报道了MRI检查乳腺病变的临床应用。MRI的检查不受乳腺致密度的影响，对病变具有较高的敏感性。其优越的软组织对比度能清晰显示乳腺病变的信号强度、边缘形态、侵犯范围和内部结构，为乳腺疾病的诊断和鉴别诊断提供更多的信息。疾病的组织病理学改变是影像学的表现基础，病变内部结构的复杂性决定了MRI的不同信号强度。乳腺病变与正常乳腺组织结构成分的不同，病变之间病理结构的不同，均可引起组织间T1、T2弛豫时间的差异，在图像上就表现出MR信号强度的不同。在早期的报道中，利用表面线圈可以得到高质量的乳腺图像，但是很难对乳腺癌进行诊断。直到1986年，Heywang等首次将磁共振造影剂应用于乳腺的诊断中，推动了磁共振在乳腺癌诊断中的飞跃发展。Heywang报道了乳腺癌在注入造影剂后明显强化，呈高信号，而正常腺体却轻微的强化。同时建议所谓半动态采集的技术，即采集一幅增强前的图像后，再采集两幅增强后的图像，以保证能检测到在第一次采集中未检测到的强化灶。这是为了弥补当时有限的时间分辨率和较高的空间分辨率而采取的技术。1989年，Kaiser和Zeitler及Heywang分别报道了应用磁共振造影剂可以检出并诊断乳腺癌，当时所设计的增强方式被称为原始的乳腺动态增强扫描，即增强前采集一幅图像而增强后采集多幅图像，由于有限的时间分辨率只能采集很少的层面，为了节省时间，用图像减影的技术来取代脂肪抑制。随着表面线圈技术的改进(新的表面线圈技术明显提高了空间分辨率)，程序扫描序列的时间分辨率的提高以及脂肪抑制技术等新成像序列的发展，DCE-MRI在乳腺癌的检出、诊断和分期方面，已经呈现出较好的发展前景。目前，DCE-MRI已能够满足临床检出1cm以下的微小病灶的要求，由扰相梯度回波及平面回波成像技术所提供的扫描序列使其时间分辨率在1min以内。DCE-MRI乳腺MRI的检查在国外已广泛应用于临床，国内由于受仪器设备和经济条件等限制，MRI检查乳腺疾病的研究开展得较晚，但近年来已受到临床和影像学者的关注，在该方面的报道日益增多。

三 MRI动态增强扫描对乳腺癌的诊断评价

目前，主要有两种评价乳腺MR图像的途径：(1)强化动力学评价；(2)病灶形态学评价。
强化动力学评价即所谓MRI动态增强动态评价法，有定量及定性两种方法，定量方法包括半定量与定量两种方法，前者指在肿瘤内选择一个兴趣区(ROI)计算时间—信号曲线(TIC)，通过TIC来分析乳腺癌强化的血流动力学特征。根据TIC计算强化时间、初始上升速率、最大信号强度及廓清速率等指标。信号强度增加值和最大增强速率，对此两项的推荐值差异很大，Kaiser等人将在注射对比剂后前2min内信号强度增加≥100%的病灶列为可疑癌灶。Kuhl等人将在增强后第一幅图像上(40s)信号强度增加大于60%的病灶列为可疑癌灶。定量分析方法是根据药代动力学模型对TIC进行数学处理，得出定量模型计算参数值。定量模型有多种，如Tofts和Kermode模型、Brix模型及Larsson模型等。在Tofts和Kermode模型中，模型的定量参数是渗漏空间、对比剂容积转移常数、速度常数，其关系是Kep=Ktrans/ve，其中Ktrans和Kep包含了组织灌注和血管渗透性，反映了肿瘤内新生血管形成的程度。如果对比剂跨血管内皮转运未受到灌注的限制，而只受到血管内皮漏出性的影响，则Ktrans反映毛细血管内皮渗透性。如果对比剂跨内皮转运受到灌注的限制，则当渗透性高时，Ktrans等于每个组织单元容积的血浆流量。因此，Ktrans值高时预示着高渗透性和高灌注量；反之，Ktrans值低时预示着低渗透性和(或)低灌注量。Kep显示渗漏空间和血浆之间的流量。另外，不同的对比剂有不同的Ktrans和ve。任何一条时间—信号曲线都有三个特征：上升率、最大强化值和排泄率，上升率与高灌注或高通透性有关，最大强化值与总的间质空间的摄取量有关，排泄率与造影剂的清除有关，一部分也与血管的渗透性有关，Min-Ying Su等根据Tofts和Kermode模型中定量参数，提出近似血管容积(the apparent vascular volume，Vb)，间质转运流入率及分布容积(the product of the in-flux transport rate and the distribution volume in the interstitial space，VeK1)和转运流出率(the out-flux transport rate，K2)的定量参数，并认为强化热区所测的时间—信号曲线比整体乳腺测得的曲线有更大的早期强化斜率和更大的排泄率，即代表了较高的血管动力学改变，并提示较高的血流容积。
    定性方法是评价增强曲线图形方法。这种方法用视觉观察强化曲线，以代替复杂的数学模型或确定绝对强化的量或率。总结国内外文献中提及的磁共振动态增强时间—信号曲线主要有四种类型：平坦型、持续上升型、平台型及流出型。正常乳腺腺体无明显强化，呈平坦型；典型的良性病灶增强后信号强度持续增加，无明显峰值，呈上升型，也称单向型；恶性病灶呈流出型，表现为早期(在静脉注入对比剂后2min内)快速上升，达到强化峰值后快速下降；而平台型表现为在静脉注入对比剂后2~3min强化达到峰值，然后再在这个水平处于稳定状态，良、恶性病灶均可出现。研究表明，85%~90%的乳腺癌在DCE-MRI上可增强，其中50%为流出型、40%为平台型，约10%~15%的其它类型乳腺癌(包括导管或小叶性硬癌、特殊类型的黏液性癌、原位癌、小叶癌、髓质癌及转移癌)强化特点可与良性病灶类似，呈缓慢强化甚至不强化，病理表现为低细胞构成、高结缔组织生成(有丰富的纤维化)等。和增强率评价相比，对曲线形态的评价能提高特异性和准确性。

   病灶形态学评价：良、恶性病灶在强化动力学特征上有较大的重叠，因此，建议应用高空间分辨率图像中的结构特征来区分良、恶性疾病。乳腺癌DCE-MRI强化类型主要有4种：(1)病灶边缘的环形强化。(2)整个病灶的均匀一致性强化。(3)不均匀的局灶性强化。(4)病灶范围内模糊的、斑驳样弥散强化。按Bloom和Richardson分级法，乳腺癌1级主要是均匀一致性强化，3级主要是不均匀强化及斑驳样弥散强化，2级各种强化均可出现。浸润型乳腺癌常表现为不均匀强化和弥散强化。可能为恶性的结构特征包括：皮肤增厚、肿块边缘不规则或有毛刺、肿块呈周边环形强化或导管样强化；可能为良性的结构特征有：肿块边缘光滑或呈大分叶状、缺乏可见的病灶、没有或仅轻度强化的分叶状肿块、有未强化的病灶内分隔性肿块和实质斑片状强化的肿块。Fischer等表述、Siegmann等修订的乳腺成像与数据分类系统(BI-RADS)结合形态学参数与灌注参数在评价恶性可能性方面更有帮助，BI-RADS分类积分对癌具有显著的预测性。国内刘小娟等根据Fischer等修订的乳腺成像与数据系统特异性显著提高，达100%。

四 乳腺癌MRI动态增强扫描的病理学基础研究

乳腺癌MRI动态增强扫描的病理学基础研究已经成为当前的热点，乳腺癌MRI动态增强早期强化表现是微血管分布的直接结果。目前，动态增强中最常用的顺磁性造影剂(GD-DTPA)是一种细胞外小分子对比剂，在正常成熟的血管内，GD-DTPA弥散到血管外—细胞外间隙(EES)的过程非常缓慢，而肿瘤新生血管的高渗透性使GD-DTPA可快速弥散到EES，其分布容积与EES一致。乳腺癌在DCE-MRI上表现为快进快出的灌注特征，是肿瘤新生血管的特点及其血流动力学的特征所造成的。研究表明，肿瘤内的大量病理血管网存在不完整的单层内皮构成的裂隙，松弛而无舒缩功能。当团注的GD-DTPA流经肿瘤毛细血管网时，导致周围组织信号强度发生变化，T1WI及T2*WI都可检测到该变化，但两者机制不同。T1WI是EES内的对比剂通过质子—电子、偶极子—偶极子弛豫增强效应引起T1值缩短，T1WI信号增高。而T2*WI是通过聚集在血管内的对比剂的血管间形成内在的微观磁场梯度，引起周围组织T2值缩短，信号强度下降。另外，这些新生血管具有较高的通透性，并伴有大量动静脉瘘，因此对比剂会迅速地从瘤体内流出，在DCE-MRI上表现为病灶信号强度上升到峰值后发生快速的下降。Hulka等的研究证实了上述结论，发现乳腺良、恶性病变的血液流出量大于正常乳腺组织的，但小于恶性病变的。当流出量大于31mL/100g min时，诊断乳腺癌的敏感度及特异度分别为83%和79%。恶性肿瘤的生长需要大量的血液供应，肿瘤细胞分泌的血管内皮生长因子(VEGF)促使肿瘤间质内形成大量的微细血管网，癌边缘肿瘤细胞增殖活跃，间质丰富，其内微血管密度较高，即这种微血管的高灌注量及高渗透性使造影剂在恶性肿瘤的血管外间质吸收量较正常组织增多，造成局部组织的磁场均匀性改变最大(即所谓的短T1效应)，形成早期边缘环形强化带；癌中心因出现继发改变如出血、囊变、坏死、基质纤维化等，微血管密度较少，增强后延迟强化或无明显强化；癌旁组织多为正常乳腺腺体组织，虽可伴发不典型增生、腺病、囊肿病和导管扩张等改变，但微血管密度明显低于癌中心和癌边缘。但肿瘤微血管内皮间隔较大，缺乏外膜，基底膜的生化转变使血管内皮通透性增高，同时所形成的动静脉短路使造影剂很快流出，在T1动态时间—信号曲线呈现骤升并快速下降的流出型曲线，这一点在国外及国内较多的文献中均有所报道，陈蓉等对高血供的纤维腺瘤与乳腺癌进行微血管密度比较，认为二者在动态增强扫描均可明显强化，但其强化的时间—信号曲线不同，乳腺癌具有较高的微血管密度及通透性，使其时间—信号曲线呈流出型，而良性肿瘤，如纤维腺瘤具有较高的血管密度，但其血管内皮较完整，其时间—信号曲线呈渐升型，认为纤维腺瘤的血管分布呈均匀分布，瘤体中心与周边无明显差异，而癌灶的周边间质血管分布较瘤体中心明显增多，并且认为纤维腺瘤的微血管密度较癌灶明显少，并具有显著性差异。曾有学者对导管内原位癌(DCIS)的MRI强化作出分析，认为70%~83%的DCIS显示对比强化，其中非特异性强化占34%~ 40%，17%~30%表现为完全性不强化；在单纯DCIS，接近10%~26%的病灶显示为局灶性肿块样或无相关肿块的强化，43%~60%显示相应导管系统节断样强化；30%呈线条样强化。Gibbs等对<1cm的微小乳癌的检出方法作出比较：X射线钼靶片、B超及MRI三者的敏感性为58%、46%和84%，特异性为87%、91%、41%。由于乳腺癌是由不同来源的乳腺上皮产生的恶性肿瘤，其复杂的病理特点及分型在MR动态增强影象中的表现各异，造成其在病变检出的特异性较差，一些新的MR成像技术、新的对比剂越来越多地应用于乳腺疾病的研究。其中已用于动物模型及亚临床实验的大分子对比剂，其分子大小接近于血清蛋白，在正常乳腺血管内很少发生外渗，则肿瘤微血管的高通透性使MMCM易进入EES，可用于评价肿瘤血管的部分血浆容积及内皮细胞通透性。目前研究MMCM主要有albumin-(GD-DTPA)30及USPIO等。初步研究发现，MMCM能良好地显示乳腺肿瘤的微血管特征，测得的乳腺癌KPS病理分级有显著相关性。目前还存在着一些尚待研究的问题，如乳腺癌的MR强化解析标准、最佳成像参数不统一、一些特殊的MR征象无确定的病理分析及缺乏大规模的人群研究等，但DCE-MRI作为一种评价乳腺肿瘤血管生成的无创性成像技术已在科研及临床工作中发挥着重要作用。相信随着MR成像技术的进步，DCE-MRI的时间及空间分辨力的提高，乳腺MR血管成像的研究将不断深入。结合MR扩散、灌注等功能性成像，乳腺MR成像正向着分子影像学的道路发展。当前，如何把现有的各种MR检查方法、诊断标准和各种生物学指标进行科学的综合判断，以提高乳腺癌的早期诊断、疗效评价，是迫切需要进一步研究的课题。

    总之，DCE-MRI是一种无创技术，它不仅可详细地提供肿瘤的解剖和病理资料，还可有效地评估肿瘤血管的分布及生成信息，提高乳腺良恶性疾病的影像学诊断水平，为乳腺癌病人手术方式的制定、预后评估及疗效监测提供较全面的信息。