临床试验中对照组的有关问题

我国国家食品药品监督管理局2007年10月1日公布的《药品注册管理办法》规定：Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，并为Ⅲ期临床试验研究设计、给药方案、剂量等的确定提供依据。Ⅱ期临床试验可以根据具体的研究目的，采用多种设计形式，包括随机盲法对照临床试验。

 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。

这里两次提起随机盲法对照试验。本文将对临床试验中的对照组的有关问题进行讨论。

一. 对照的必要性和设计类型

比较性研究是临床试验的重要方法。为了说明新药的疗效和安全性，必须选择一个可供参照、比较的对象，即对照药。设立对照药可以科学、定量地判断，受试者在疗效与安全性方面的获利有多少是来自于试验药物。在临床试验中，习惯将接受对照药治疗的受试者人群称为对照组，接受新药治疗的受试者人群称为试验组。

对照的设计类型有平行组设计和交叉设计。平行组设计是临床试验中最常采用的设计类型，可以设置一个或多个对照组，试验组也可设计多个剂量，完全取决于试验方案。

交叉设计是受试者在试验的不同试验阶段，分别接受不同的药物。交叉设计是将自身比较和组间比较的设计思路相结合的一种设计方法，既可以控制个体间的差异，又能减少受试者人数。最简单的交叉设计是2×2形式，即：受试者在两个试验阶段分别接受对照药和试验药。至于受试者在哪个阶段接受哪种药物则随机确定。2×2交叉设计的临床试验，需要经历四个试验过程：准备阶段、第一试验阶段、洗脱期和第二试验阶段。由于在两个试验阶段，受试者将接受不同的药物，为避免前一阶段药物对后一阶段药物的影响（延滞效应），交叉设计的临床试验必须安排足够长的洗脱期、或采取有效的洗脱手段，以消除延滞效应。交叉设计还应尽量避免受试者的脱落。

二. 随机化和盲法

既然是比较性临床试验，那么各组受试者必须具有可比性。可比性不仅是指受试者来自相同的目标人群（总体），而且还包括在试验期间，除接受的药物不同外，其它条件均应该保持一致。要做到这一点，并不容易。因为在临床试验的设计、执行、分析等过程中，可能会受到各种因素的影响，造成一些偏倚（或偏性），破坏组间的可比性，最终致使疗效或安全性评价偏离真值。偏倚可能来源包括：对治疗的误解、受试者的选择性分组、受试者对治疗的态度、研究者的主观评价、对脱落病例的处理以及在分析中剔除数据等。

临床试验中，必须全程控制偏倚，随机化和盲法则是重要控制措施。因此，一旦提及对照试验，我们就会想到随机化和盲法。

随机化是指临床试验中的受试者有同等的机会被分配到试验组或对照组中，而不受研究者和/或受试者主观意愿的影响。随机化可以使各处理组的各种影响因素（已知的和未知的）分布趋于相似。

涉及临床试验的各方面人员（包括申办方、研究者、受试者、临床监查员、数据管理和统计等）对随机分组的不知晓称为盲法。盲法也是控制临床试验偏倚的措施之一。

根据设盲程度的不同，盲法分为双盲、单盲和开放。如果临床试验的各方面人员对随机分组都不知晓，则称为双盲，只要有一方可能知晓称为单盲。如条件许可，应尽可能采用双盲试验，尤其在试验的主要变量易受主观因素干扰时。如果双盲不可行，则应优先考虑单盲试验。在某些特殊情况下，由于一些原因而无法进行盲法试验时，可考虑进行开放性的临床试验。无论是采用单盲或开放性临床试验，均应制订相应的控制试验偏倚的措施。例如，主要评价指标应尽可能客观，采用随机分配信件法入选受试者，参与疗效与安全性评价的研究者在试验过程中应尽可能保存盲态等。在临床试验方案中，应该详细说明采用不同设盲方法的理由，以及采用的方法和措施使偏倚降低到最小。

随机化与盲法合用，有助于避免因处理分配的可预测，在受试者的选择和分组时可能导致的偏倚。

三. 对照类型

临床试验中的对照组设置有五种类型：安慰剂对照、空白对照、剂量对照、阳性药物对照和外部对照。前四种对照类型，要求试验组和对照组的受试者来自同一个病人总体，被随机地分配进入各个组别，第五种类型“外部对照”，实际上，对照组与试验组是来自不同的病人总体，因此它只在特殊情况下、用于特殊目的的临床试验。

在谈到对照类型的时侯，需要明确一个概念：自身对照不是一种独立的对照类型。常有这样的临床试验：无对照组，受试者用药后，病情好转，得出结论认为药物对某适应症的疗效明显。我们认为这样的结论是可疑的，因为受试者病情好转受诸多因素的影响，例如饮食、营养、生活习惯、合并用药等各方面，在用药前后都有可能发生变化，所以病情的好转，难于归因于药物的作用。