血脂相关性心血管剩留风险控制中国专家共识

近60年来，对心血管疾病危险因素的综合控制取得了显著成效。然而，对于心血管病、2型糖尿病和代谢综合征患者，在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血压、血糖等传统危险因素控制达标后，患者大血管事件（心肌梗死、脑卒中）以及微血管事件（视网膜病变、肾脏病变及周围神经病变）发生率仍然较高，统称为心血管剩留风险。因此，在控制传统危险因素的同时，对心血管剩留风险进行干预和管理，有望进一步降低心血管事件。

 为提高国内广大临床医生对心血管剩留风险的重视，以及推动临床实践中对其的规范化管理，中华医学会心血管病分会循证医学评论专家组,制定并颁布本共识文件。

1．心血管事件风险和心血管事件剩留风险概念

大血管事件风险：指心肌梗死、脑卒中及心血管死亡风险。

微血管事件风险：指糖尿病肾病、视网膜病变及周围神经病变等风险。

广义心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后（包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、血脂异常、高血压、高血糖和肥胖，以及新的危险因素），仍然发生的大血管、微血管事件风险。

狭义心血管事件剩留风险：指目前循证为指导的治疗后，仍然发生的与血脂异常有关的大血管、微血管事件风险。

2． 血脂相关性剩留风险存在的证据

   高胆固醇血症是动脉粥样硬化最重要的危险因素之一，近年来，一系列大型临床试验证实，他汀类药物通过降低LDL-C，以及抗炎、保护内皮等作用，显著降低了心血管事件发生率，在心血管疾病的一级和二级预防中起到了非常重要的作用。然而，临床试验的结果同样显示，在使用他汀类药物的患者中，即使LDL-C达标，心血管剩留风险仍然较高。

最新的胆固醇治疗试验（Cholesterol Treatment Trial，CTT）汇萃分析显示（包括25个他汀研究，155,613名患者。此次分析的25个他汀研究既有安慰剂对照研究，又有活性药物对照）：LDL-C每降低1mmol/L，冠脉事件可减少23％(相对发生率)，但仍有77％(相对发生率)的冠脉事件剩留风险。不论治疗组或对照组，糖尿病患者主要血管事件发生率均显著高于非糖尿病患者，且糖尿病患者的高心血管剩留风险更为突出¹。他汀对控制2型糖尿病患者微血管事件的作用有限。

治疗新靶点研究（Treating to New Targets，TNT）显示，与LDL-C降至101mg/dl组比较, 阿托伐他汀80mg/d治疗，LDL-C降至77mg/dl组，其冠脉事件进一步降低22％ （相对发生率），但仍有78％（相对发生率）的冠脉事件剩留风险。就绝对发生率而言，冠脉事件由10.9％降至8.7％，但仍剩留8.7％的冠脉事件发生风险²。这表明即使强化他汀治疗，冠脉事件剩留风险仍较高。

Steno-2研究对2型糖尿病患者进行全面强化干预，包括口服降糖药物、抗高血压药物、降脂药物及饮食和生活方式改变，平均随访13.3年，与常规治疗组比较，其心血管事件降低53％（相对百分率），但仍有47％（相对百分率）的心血管事件剩留风险，且25％发生肾病，55％周围神经病变进展，51％视网膜病变进展，研究同时表明，强化治疗策略未能防止患者微血管病变发生或进展，2型糖尿病患者微血管风险同样是巨大挑战³。

3.血脂相关性剩留风险与致动脉粥硬化性血脂异常

血脂异常的心血管危险除了与LDL-C相关之外，还与高甘油三酯（TG）水平，以及低高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）相关。在2型糖尿病和代谢综合征患者中，高TG和低HDLc常伴随存在，这种特征的血脂异常被称为致动脉粥硬化性血脂异常，是他汀类药物降低LDL-C后，心血管剩留风险中的重要因素。

3.1致动脉粥样硬化血脂异常的作用机制

致动脉粥样硬化性血脂异常是一种常见的血脂异常，以甘油三酯和小而密的LDL升高及HDL-C下降为特征。而高甘油三酯是致动脉粥样硬化性血脂异常病理生理机制中的核心因素。

高甘油三酯血症致动脉粥样硬化可能与小而密LDL（sLDL）增多、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒增加、乳糜微粒残粒增加以及HDL-C降低，凝血纤溶系统改变等因素有关。当TG＞1.70mmol/L时，具有较强致动脉粥样硬化作用的sLDL水平升高；而大颗粒HDL含量减少，具有抗动脉粥样硬化作用的HDL成熟代谢过程受阻。sLDL难被LDL受体识别，经正常途径清除不充分，且sLDL易被氧化成具有内皮毒性的oxLDL，优先被巨噬细胞吞噬变为泡沫细胞，构成动脉粥样的脂质条纹和斑块的脂质核心。因此，如果循环中的LDL主要由小而密颗粒组成，冠心病的风险就会升高。高甘油三酯血症的本质是体内sLDL增加、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和/或乳糜微粒残粒增加。

斯坦福5城市项目（The Stanford Five City Project）是一项评估心血管疾病危险因素社区健康教育的长期研究。资料来源于针对124对匹配良好的CHD及非CHD患者的病例对照分析，应用梯度凝胶电泳测定LDL颗粒直径。结果发现，CHD患者的LDL颗粒直径比非CHD患者的小，随着LDL颗粒直径减小，CHD患者人数逐渐增加。即使在包括吸烟、非HDL-C、收缩压、TG、HDL-C及BMI等变量的逐步条件性逻辑回归模型中，LDL颗粒大小仍具有较高的统计学显著性，LDL颗粒直径是CHD风险的有效监测因子。

     TG增高与糖尿病患者微血管并发症的发病风险之间也存在密切关系。研究表明，TG增高可能是视网膜硬性渗出和黄斑病变、增生性视网膜病变的重要致病因素，且视网膜病变严重程度与TG水平呈正相关。同时，TG和富含TG的VLDL可促进白蛋白尿进展，高TG与2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿（MAU）和大量白蛋白尿的风险独立相关，TG/HDL-C比值升高与MAU进展独立相关。此外，高TG与自主神经病变也显著相关。

 3.2致动脉粥样硬化血脂异常的临床证据

    胆固醇和复发事件（Cholesterol And Recurrent Events，CARE）和普伐他汀对缺血性疾病的长期干预（Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease，LIPID）合并分析表明，高TG是他汀治疗病人发生心血管事件的危险因素。提示高TG是心血管剩留风险的重要因素之一。PROVE IT-TIMI 22研究显示，即使他汀治疗使LDL-C得到最佳控制（<1.8mmol/L，70mg/dl），高TG（≥2.26mmol/L，200mg/dl）的患者发生主要心血管事件的风险仍较TG<2.26mmol/L的患者增加27％。因此，他汀时代的病人仍剩留较高心血管事件风险，TG水平升高是其重要因素之一。

    甘油三酯与冠心病风险的荟萃分析显示：根据TG水平将患者分为低、中、高三组，其中高甘油三酯水平组较低甘油三酯水平组的心血管事件发生率显著增高，其危险比为1.72。

   血HDL-C水平可能也是与血脂异常相关的大血管事件剩留风险的重要因素之一。TNT研究显示在LDL-C水平<70mg/dl的患者中，HDL-C水平≥55mg/dL者与HDL-C水平<37mg/dL者相比，其心血管事件发生率减少39％(HR:0.61，95％CI:0.38-0.97)。在日本进行的有近50,000名患者参加，用常规剂量辛伐他汀治疗随访6年的研究结果表明:  CHD事件与HDL-C水平呈负相关，他汀类药物治疗不能降低因低HDL-C带来的CHD危险，而且这一发现在其他大规模他汀试验中也得到证实。

ACCORD血脂研究发现，单用他汀治疗组中，合并高TG低HDL-C（TG≥204mg/dl,HDL-C≤34mg/dl）的患者主要终点事件的发生率为17.32％，而其他患者的主要终点事件的发生率仅为10.11％。PROCAM研究事后分析发现，当LDL-C<100mg/dl时，低HDL-C和/或高TG（HDL-C<45mg/dl,TG>150mg/dl）患者的心梗风险明显增加（OR=5.0，95％CI 3.0-8.5）。

3.3 致动脉粥样硬化血脂异常的流行病学

    高TG(>150mg/dl或1.7mmol/l)很普遍，影响着50％既往有心血管疾病的成人患者。在美国，大约2/3接受他汀类药物治疗控制LDL-C水平的冠心病（或冠心病等危症）患者伴有低HDL-C水平（男性<40 mg/dl或1.0mmol/l ，女性<50 mg/dl或1.3mmol/l），即使LDL-C≤ 70 mg/dL，这一现象仍然非常普遍。中国上海的一项研究表明：冠脉动脉粥样硬化病变和冠心病患者低HDL-C水平的患病率是38.81％,。

此外，中国冠心病患者中，糖尿病患病率高，2005年对52家医院的3513例冠心病患者的调查发现，冠心病住院患者中，糖尿病及糖代谢异常患病率为76.9％⁴。以糖尿病，高TG血症，低HDL血症为组合的代谢综合征明显增加了冠心病的发病风险。因此，结合剩留风险现状与我国人群特点，在使用他汀类药物降低LDL-C的同时，也应充分重视对其他血脂谱异常，如高TG血症，低HDL-C水平为特征的致动脉粥样硬化性血脂异常的干预。

4．干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的获益证据

已有的获益证据多来自于亚组分析的结果不同药物治疗临床获益不一。。

多项临床试验亚组或事后分析提示，贝特类药物单药或联合他汀治疗可能显著降低TG升高和/或低HDL-c患者大血管与微血管事件风险。苯扎贝特干预研究（BIP）研究表明：应用苯扎贝特治疗心肌梗死和心绞痛患者，随访6.2年，结果显示：苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死率并无显著差异；TG<200mg/dL的苯扎贝特组与安慰剂组两组的心梗和猝死发生率也无显著差异；但TG³200 mg/dL患者中，苯扎贝特组的心梗及猝死率较安慰剂组显著下降39.5％。

FIELD研究结果显示：非诺贝特治疗2型糖尿病患者，总的心血管事件下降率为11％，其中低HDL-C组事件发生率下降14％，高TG组事件发生率下降23％，而低HDL-C及高TG患者事件发生率下降了27％（P＝0.005），名副其实的干预与血脂异常有关的心血管事件剩留风险的获益证据来自“控制糖尿病患者心血管风险行动”（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes，ACCORD）研究的亚组分析结果：与单独应用辛伐他汀20mg-40mg/d比较，非诺贝特联合他汀可降低伴有TG升高与HDL-C降低的糖尿病患者(TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL)主要心血管事件31％。近期荟萃分析显示，贝特类药物治疗在7389例高TG患者中，血管事件下降了25％（P<0.001）;15303例低HDL-C患者血管事件下降16％（P<0.001）；5068例高TG合并低HDL-C患者的血管事件下降了29％（P<0.001）。

除大血管风险外，FIELD和ACCORD研究均发现，非诺贝特单用或联用他汀治疗都可以显著降低糖尿病视网膜病变，减缓糖尿病肾病进展。

 冠状动脉药物计划研究（The Coronary Drug Project，CDP）是迄今唯一一项关于烟酸单药治疗的随机对照试验。结果显示，速释烟酸（3 g/d）治疗可使男性心肌梗死后患者5年冠心病死亡或非致死性心肌梗死发生率降低14％；随访15年时全因死亡率降低11％，冠心病死亡率下降12％⁵。

     升高HDL-C的治疗理念正确与否尚无定论，学者们期待进行中的HPS2-THRIVE研究能给出答案。 HPS2-THRIVE研究入选25,000名既往有心肌梗死、脑卒中、周围动脉疾病，已用他汀类药物治疗达到理想的LDL-C水平的患者，联合缓释烟酸/laropiprant治疗与安慰剂比较其对心血管终点事件的影响，结果预计在2013年发布。

降TG剂量的长链ω-3脂肪酸（EPA/DHA）加入地中海饮食或联合小剂量他汀可减少主要冠状动脉事件和心源性猝死；该益处主要归于其抗心律失常作用而独立于TG水平。阿托伐他汀与Omega-3 EE90降低糖尿病患者风险析因研究（Atorvastatin in Factorial with Omega-3 EE90 Risk Reduction in Diabetes，AFORRD）未能证实ω-3脂肪酸（2 g/d）联合他汀能够降低糖尿病患者心血管风险 。

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5．血脂相关性心血管剩留风险的干预

如前所述，以高TG和低HDL-c为主的致动脉粥样硬化血脂异常是心血管剩留风险的重要相关因素，对此进行干预是心血管疾病预防的重要组成部分。对患者进行充分全面的心血管剩留风险评估，以此为基础制定合理的干预策略，从而最大程度地降低心血管风险。

当患者经过目前循证为指导的治疗后，包括治疗确立的危险因素如不健康生活方式、高血压、高血糖和肥胖，LDL-c水平也已达标，但仍有TG增高（≥2.26mmol/L） 和/或HDL-c降低（<1.04mmol/l），提示患者存在血脂相关的心血管剩留风险，应给予恰当的干预措施。尤其对于已有冠心病、糖尿病或代谢综合征的患者，应更加积极地治疗血脂异常。

5．1治疗性生活方式改变

治疗性生活方式改变是干预心血管风险的基础措施，无论患者是否接受药物治疗，都必须坚持控制饮食以及改善生活方式的治疗。

5．1．1控制体重。对于超重或肥胖的患者，减轻体重会降低TG水平，增加HDL-C水平。按照国人标准，体重指数（BMI）≥24 kg/m²为超重，BMI≥28 kg/m²为肥胖，应力争达到BMI正常化，或1年内使体重降低至少10％以上。

5．1．2合理饮食。通过控制饮食总热量、限制碳水化合物与脂肪摄入、增加膳食纤维比例，以及多不饱和脂肪酸摄入，可降低TG水平，提高HDL-C水平。

5．1．3限制饮酒。少量饮酒可提高HDL-C水平，但大量饮酒可导致TG升高，增加高血压风险，因此TG严重升高者应立即戒酒。无饮酒习惯者不提倡饮酒，有饮酒习惯者应将每日酒精摄入量控制在30g（男性）与20g（女性）以下。

5．1．4有氧运动。有氧运动除了减轻体重的作用之外，还能独立于体重下降之外降低TG，升高HDL-C。建议每日进行至少30分钟的中等强度有氧运动，每周至少5次，包括快走、骑车、登楼梯等运动方式。超重/肥胖者应进一步增加运动量。

5．1．5戒烟。吸烟可显著降低HDL-C水平，升高TG水平。此外，吸烟还会通过其他机制增加心血管疾病发病率，应当积极劝导患者戒烟。

5．2 药物治疗

标准剂量的他汀治疗可以使LDL-C至少降低30-40％，但TG仅降10-20％，HDL-C升高4-8％。同时，他汀治疗对小而密的LDL颗粒的改善不如贝特。贝特类药物可以使LDL-c降低 20％，HDL-c升高5％～20％，TG降低25％～<