权威发布｜靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识

1HCC靶免及靶免联合局部治疗的概述

共识1：HCC靶免联合局部治疗的定义。

靶免联合局部治疗主要指在靶向药物［多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）或抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体］与ICI联合的基础上，同时结合介入、放疗等局部治疗手段，以提高中晚期HCC治疗有效率的综合治疗。

2HCC靶免联合局部治疗的适用人群及管理

共识2：CNLC分期为Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期无法接受或拒绝接受根治性治疗的HCC患者，可在肝脏局部治疗的基础上联合靶免治疗。CNLC分期为Ⅲb期（有肝外转移）的HCC患者、主要肿瘤负荷在肝脏或寡转移患者、广泛转移的HCC患者为缓解症状、改善生活质量、维持脏器功能、解除危及生命的因素等，均可在靶免治疗的基础上联合局部治疗（证据等级2，推荐A）。（参考结直肠癌肝转移的寡转移定义为转移部位≤2个，总的转移数量≤5个，转移部位主要在内脏器官，包括肝、肺、淋巴结、卵巢等）

共识3：根据肿瘤分期、患者一般情况、器官功能综合评估，经过多学科协作诊疗（MDT）讨论，确定靶免联合局部治疗的应用时机；每6～8周复查增强CT或增强MRI，结合血清学肿瘤标志物、血生化等指标，根据疾病状态动态调整治疗方案及周期；转化成功的患者，建议及时进行根治性手术（证据等级2，推荐A）。

3HCC靶免联合局部治疗方式的选择

对于靶免联合局部治疗的方式，目前尚无统一推荐。结合《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》推荐：临床实践中医生最常选择抗血管生成靶向药物（多靶点TKI、抗VEGF单克隆抗体）+ICI作为系统治疗组合，同时结合疾病分期及患者一般情况、经济情况等因素，选择联合TACE、HAIC、局部消融（RFA、MWA、Cryo-A）、放疗（IMRT、SBRT、射波刀、钇90）等局部治疗。

3.1   HCC靶免联合TACE治疗

共识4：CNLC分期Ⅲa～Ⅲb期不适合根治性手术的HCC患者在初始治疗时可进行靶免联合TACE治疗；CNLC分期Ⅰb～Ⅱb期不适合根治性手术的HCC患者经过2～3次TACE治疗后，肿瘤仍继续进展，应考虑联合靶免治疗^［10-11］（证据等级3，推荐B）。

3.2   HCC靶免联合HAIC治疗

共识5：肿瘤负荷大和边界不清的CNLC分期Ⅱb期HCC、伴有门静脉癌栓（尤其Vp3/Vp4型）和/或肝静脉癌栓的CNLC分期Ⅲa期HCC、肿瘤主要局限于肝内的CNLC分期Ⅲb期HCC患者可考虑采用靶免联合HAIC治疗。晚期HCC一线靶免联合治疗或一线靶向治疗后进展、一线TACE治疗后进展患者推荐靶免联合HAIC治疗作为挽救治疗方式（证据等级3，推荐B）。

3.3   HCC靶免联合放疗

共识6：CNLC分期Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa期HCC患者可对原发病灶及门脉瘤栓/肝静脉瘤栓进行放疗同时联合靶免治疗；CNLC分期Ⅲb期HCC伴肝门和/或腹膜后淋巴结转移的患者，可针对原发灶、转移淋巴结及引流区行放疗同时联合靶免治疗；CNLC分期Ⅲb期寡转移患者，可针对转移灶行根治性放疗，可同时联合靶免治疗；对于上述患者已行靶免治疗有效者，酌情可在3个月内联合局部放疗，提高根治率和延长PFS（证据等级3，推荐B）。

共识7：SBRT的剂量分割次数可根据正常器官与肿瘤的位置关系选择3、5、9、10次；对于剩余肝体积足够的患者建议采用常规分割同期加量放疗技术，即大体肿瘤体积50～60 Gy分20～25次、计划靶体积40～50 Gy分20～25次，尽量给予更高的治疗剂量甚至根治性剂量（证据等级3，推荐B）。

4HCC靶免联合局部治疗转化为可根治性治疗的策略

4.1   HCC靶免联合局部治疗转化为可根治性手术切除治疗

共识8：靶免联合局部转化治疗后的HCC切除手术，需要充分评估患者可能的获益和手术耐受能力；术中应尽可能保留更多具有功能的肝体积，并保证安全切缘。在技术成熟的中心，可以采用腹腔镜肝切除、机器人肝切除等微创肝切除手术（证据等级2，推荐C）。

4.2   HCC靶免联合治疗转化为可根治性消融治疗（射频消融、微波消融、冷冻消融等）

共识9：靶免联合治疗后瘤栓（如果有）退缩消失、肿瘤缩小至直径≤5 cm、肿瘤数目≤3个、肝功能Child-Pugh A/B级者^［52-53］，可联合消融治疗（证据等级1，推荐A）。消融治疗一般间隔1～2周，具体视患者肝功能、体能状况及治疗反应而定。

5HCC靶免联合局部治疗肿瘤进展的治疗策略

共识10：HCC靶免联合局部治疗肿瘤进展患者，根据肝功能及一般情况，在可耐受的基础上（Child-Pugh≤B级7分或ECOG≤1分）更换二线系统抗肿瘤治疗方案，同时在MDT指导下继续局部治疗控制非广泛进展病灶（证据等级4，推荐B）。对于肝功能及一般情况不佳（Child-Pugh≥B级8分或ECOG≥2分）患者，给予最佳支持治疗及中医中药治疗（证据等级2，推荐A），肝功改善后再行抗肿瘤相关治疗。（Child-Pugh：肝硬化患者肝脏储备功能量化评估的分级标准；ECOG：美国东部肿瘤协作组的身体状况评分标准）

6HCC靶免联合局部治疗肿瘤缓解后再进展的治疗策略

共识11：HCC靶免联合局部治疗CR、PR后再进展的患者，如果仍处于靶免药物治疗阶段，策略同共识10；如果处于减量或停药阶段，可选择恢复原方案或更换二线方案；针对局部进展及新发病灶，在MDT指导下联合局部治疗，必要时新发病灶建议行活检获得病理结果（证据等级4，推荐B）。

7HCC靶免联合治疗及HCC靶免联合局部治疗常见AE管理

共识12：靶免联合治疗前需进行必要的基线评估和筛查。对于接受免疫治疗的患者，常规进行病史询问、基础疾病的管理，并全面完善基线筛查，包括血常规、肝功能、肾功能、甲状腺功能、下丘脑-垂体激素轴、心肌酶、脑钠肽（BNP）、尿常规、心电图、胸部CT等筛查。对于病史评估存在明确基础性疾病的患者，推荐MDT综合评估。建议充分管理基础疾病或合并症后再启动免疫治疗。对于HBV患者筛查基线病毒DNA并常规抗病毒治疗（证据等级2，推荐A）。

共识13：靶免联合治疗时需全程管理监测AEs。需要警惕有无发热、皮疹、肌无力、腹泻、呼吸困难、胸闷心悸、视力改变、手脚麻木、意识改变、下肢水肿等症状；需要常规监测血压，定期复查血常规、肝功能、肾功能、胰功能、心肌酶、脑钠肽、甲状腺功能、心电图、胸部CT（证据等级2，推荐A）。

共识14：靶免联合治疗出现AE的诊治要点为建议根据AE的临床表现、实验室检查、结合所用药物毒性谱判断其相关性及严重程度分级；根据AE的相关性及严重程度决定是否停用靶向药物和/或ICI，以及是否启用糖皮质激素治疗；对于难以判定的或3～4级AE，建议MDT综合评估管理（证据等级2，推荐A）。

共识15：HCC靶免联合局部治疗常见AE管理：靶免联合局部治疗出现AE时需注意AE与用药及局部治疗的时间相关性，局部治疗相关AE以对症处理为主；靶免联合治疗如出现AE，需待AE好转、脏器功能恢复至可耐受状态再考虑行局部治疗（证据等级2，推荐A）。

8靶向治疗的AE及其特点

以多纳非尼、仑伐替尼、索拉非尼、阿帕替尼为代表的小分子TKI，以及抗VEGF单克隆抗体药物贝伐珠单抗，是目前HCC靶向治疗中的主要药物。靶向药物的常见AE包括高血压、蛋白尿、皮疹、手足综合征、腹泻、恶心、呕吐、腹胀、食欲下降、甲状腺功能减低、出血及血小板减少等^［81-82］。

8.1   ICI治疗的AE及其特点

ICI在解除了T淋巴细胞的功能抑制、诱导肿瘤免疫反应的同时，对于机体的免疫应答具有普遍的激活作用。在ICI治疗后，过于激活的免疫系统会导致机体自身耐受的丧失和错误的非肿瘤自身免疫反应，从而导致免疫相关AE（irAE）^{［2，54，82-84］}。irAE潜在的疾病谱非常广泛，可累及全身各个系统器官，临床表现多样，而且个体免疫治疗后irAE是否发生、发生部位、发生时间及严重程度均不确定。但具体落实到某一种特定器官的irAE则发病率较低，且大部分为轻到中度。由于炎症损伤机制明确，irAE对于激素的敏感性较好，因此大部分irAE在治疗后可得到恢复。

发生irAE的常见器官或系统包括皮肤、内分泌系统、胃肠道、肝脏、肺部、心脏、血液系统、神经系统、肾脏和肌肉关节等。irAE的总体管理原则包括MDT、用药前筛查风险因素、做好基线评估、irAE括关宣教，用药后严密监测irAE，发生irAE后早诊断、早治疗以及合理地使用激素和/或免疫抑制剂，以及对患者进行全程管理等。不同系统肿瘤应用免疫治疗后出现irAE的一般分级原则和处理推荐类似，具体可参考CSCO的irAE管理指南以及NCCN的irAE管理指南^［84-87］。

8.2   HCC局部治疗的AE及其特点

局部介入治疗可导致介入相关的AE，包括疼痛、发热、局部炎症反应、感染以及血管狭窄、血管栓塞等，均与局部治疗具有明确的时间相关性，程度多为轻微到中等。

灌注化疗使用的化疗药物可引起化疗相关AE，如奥沙利铂可引起中等程度的骨髓抑制、中等程度的致吐作用、神经系统AE和过敏反应（均为剂量累积毒性，多于用药5～6个周期后出现）；氟尿嘧啶的AE包括中等程度的骨髓抑制、中等程度的致吐作用，偶见口腔黏膜炎、腹泻等，偶见神经系统、心血管AE。它们的肝肾毒性均轻微。

射频消融可能出现消融后综合征，包括发热、疼痛、消耗症状、感染（肝脓肿）、出血（消化道或腹腔内出血）、肝功能不全、肝功能衰竭，以及邻近的胆囊、胃肠、胆管、膈肌等损伤。

HCC放疗相关的AE包括骨髓抑制（白细胞、血小板下降）、肝脏损伤（放射性肝炎等）、骨损害（如骨质疏松）、免疫力下降、皮肤和肌肉损伤，以及消化道的恶性呕吐、食欲不振等。

8.3   靶免联合治疗常见AE管理

由于irAE主要为一类炎症性的疾病，以某个脏器的炎症损伤作为病理生理基础从而产生某一特定的irAE，大部分具有明确的临床特点，如免疫性肺炎、免疫性皮疹等，临床易于鉴别。但irAE和靶向药物也存在一些共同的脏器损伤，对于>2级的irAE都需要使用糖皮质激素等免疫抑制剂的治疗（内分泌系统AE除外），但靶向药物的AE则以对症处理为主，严重者需要停药。因此靶免联合治疗中出现靶向药物和ICI均可能相关的AE时，需尽量判断AE的相关性及准确的分级，再给予有针对性的治疗。

靶免治疗中靶向药物的AE谱相对比较窄，而irAE多种多样，疾病谱广泛，治疗过程中出现其他临床表现或实验室检查异常，建议MDT团队开展临床诊治。

靶免联合治疗中需要特别注意鉴别诊断的AE特点和处理要点详见附录4。

8.4   靶免联合局部治疗AE管理

靶免治疗及局部治疗后出现的发热、疼痛、出血、恶心、呕吐及血常规异常等时，根据其发生与局部治疗的时间相关性及具体表现，临床上多可进行相对明确的诊断。靶免联合局部治疗时需要重点关注和充分鉴别诊断的包括肝功能损伤、发热、血小板降低等，其具体的临床特点和处理要点详见附录5。

9展望

靶免联合治疗及靶免联合局部治疗是近年来中晚期HCC治疗的热点，基于ICI为基础的联合治疗方案显著提高了中晚期HCC患者的疗效。然而，随着靶免联合局部治疗的普及，如何筛选免疫治疗的优势人群，采用何种联合方式，联合的时机以及如何有效预防和控制联合治疗的AE亟需解决。我们基于目前已有的临床数据、专家经验制定本版共识，未来会随着数据不断成熟和细化进行相应调整。令人鼓舞的是，目前除了PD-1、PD-L1抗体以外，还有多种新型ICI的联合治疗方案处于临床探索中（如抗CTLA-4单抗、LAG-3单抗和TIGIT单抗、PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗等）。国内的卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双抗）已上市，另一款靶免双抗——依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）也即将上市。随着更多的新型药物进入临床，各类研究的不断推进，以免疫为基础的联合治疗策略不仅可使中晚期HCC治疗效果进一步提升，也将为不可切除HCC提供更多的转化治疗机会。虽然ORR与OS的相关性仍然存在争议，但基于生活质量的生存是HCC治疗的终极目标已然成为共识。HCC的治疗需要多学科领域的深度合作，根据每个HCC患者的具体情况制定个体化的治疗方案，逐步实现精准治疗。

参与共识编写和讨论的专家（以姓氏拼音为序）：毕新宇、蔡建强、陈波、杜顺达、洪智贤、黄振、陆荫英、孙永琨、王汉萍、王晓东、杨正强、袁春旺、曾道炳、翟医蕊、张雯、赵宏、赵海涛、赵建军、周爱萍、周健国

共识执笔专家：毕新宇、陈波、洪智贤、陆荫英、孙永琨、王汉萍、王晓东、杨正强、袁春旺、曾道炳、赵海涛

全文下载 PDF & HTML

http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.12.006

引证本文 Citation

中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤学分会, 中国医疗保健国际交流促进会免疫学分会,《靶免联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》协作组. 靶向免疫联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(12):2782-2792