抑郁症的根源并不简单，抗抑郁药原方向可能有错
2023-02-07 生物探索 生物探索 发表于上海
抑郁症治疗的黄金标准将不仅仅是一种治疗，而将是一套诊断工具，可以确定患者最佳治疗方法，包括认知行为疗法、生活方式改变、神经调节、避免遗传诱因、谈话疗法、药物治疗或它们的某种组合。
在诸多研究论文和医学教课书中，将抑郁症病因归咎为大脑中的化学物质（血清素）的失衡。血清素是让我们感受到幸福、快乐的一种重要的神经调节激素，可以镇定情绪、缓解压力和焦虑情绪。由此，几十年以来，以氟西汀为代表旨在提高血清素水平的药物，广泛应用于抑郁症的治疗。然而，抑郁症的病因远非血清素缺乏这么简单。临床研究一再得出结论，血清素在抑郁症中的作用被夸大了，血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症。尽管氟西汀类药物的确缓解了抑郁症症状，但它所依据的“化学失衡”理论在本质上可能是错误的！
抑郁症的血清素假说：源于肺结核治疗副作用
20世纪50年代，医生在用异丙烟肼对肺结核分枝杆菌进行治疗时，发现异丙烟肼治疗肺结核效果并不好，但却给一些患者带来了意想不到的副作用：改善情绪。临床精神病学家和耶鲁大学抑郁症研究项目主任Gerard Sanacora表示：“患者的肺功能和其他指征都没有好转，但情绪却趋于改善。”
这一结果让医生们很是困惑：异丙烟肼如何作用于患者大脑？于是，研究人员开始探索异丙烟肼如何在大鼠和兔子的大脑中发挥作用。最终，他们发现异丙烟肼会阻止动物的身体吸收一种称为“胺”的化合物，其中便包括血清素。这种化合物会在大脑神经细胞之间传递信息，当其浓度较低时，会让人的情绪持续低落。
生物精神病学和精神药理学的先驱之一Alec Coppen在分析情绪障碍患者的电解质样本时，发现抑郁发作过程中电解质平衡具有显著差异。他将色氨酸添加到抗抑郁疗法中，发现了血清素可以增强某些患者的抗抑郁反应的第一个证据。1960年代后期，Coppen进行了第一个前瞻性双盲试验，结果表明锂对治疗单相和双相抑郁症有显著疗效。他的锂药物试验结果也一直得到重复。随后，抑郁症可能是由大脑中长期缺乏血清素引起的观点广为人知。在之后的数十年间，抑郁症的血清素假说为药物开发和神经科学研究提供了依据。
图1 Alec Coppen（图源：[1]）
抑郁症的血清素假说：颇受质疑的理论
在20世纪80年代后期，人们依据抑郁症的血清素假说，研发出抗抑郁药--选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI），来治疗抑郁症、焦虑症、强迫症及神经性厌食症。SSRI的作用机制是通过抑制突触再摄取泵对血清素的再摄取，增加突触间隙中血清素浓度，从而提高患者情绪。时至今日，抑郁症的血清素假说仍然是抑郁症患者服用SSRI时最常给出的解释。
图2 SSRI作用机理（图源：[2]∣制图：生物探索编辑团队）
但是，20世纪90年代中期，人们对血清素模型产生了怀疑。一些研究人员注意到，SSRI通常达不到预期，对近30%患者无效，并且没有显著改善锂等老药的性能。2000年后，很少有专家认为抑郁症仅仅是由于血清素缺乏引起的，但也没有人尝试对证据进行全面评估。直至2022年，英国伦敦大学学院精神病学系研究团队在Molecular Psychiatry上发表的一篇文献综述，对抑郁症主要相关领域进行系统的审查，综合评估抑郁症是否与血清素浓度或活性降低有关。
图3 研究成果（图源：[3]）
由Joanna Moncrieff领导的国际科学家团队筛选了来自六个研究领域的361篇论文，并对其中的17篇进行了仔细评估。研究没有发现令人信服的证据表明较低水平的血清素会导致抑郁症，甚至与抑郁症相关；抑郁症患者的血清素活性似乎并不比正常人低；降低志愿者血清素水平的实验并不总是导致抑郁症；即使研究人员试图将压力视为可能的辅助因素，遗传研究也排除了影响血清素水平的基因与抑郁症之间的任何联系。
抑郁症病因仍不明，学界有五种观点
认识到血清素缺乏本身可能不会导致抑郁症，科学家们想知道到底是什么导致了抑郁症。这个问题可能没有一个简单的答案，但它正在引导神经精神病学研究人员重新思考抑郁症真正病因。目前，有以下五种主要观点：
01多种化学物质失衡
尽管血清素水平不是抑郁症的主要驱动因素，但在临床试验中，SSRI确实比安慰剂略有改善，但这种改善背后的机制仍然难以捉摸。一些SSRI会改变血清素以外化学物质的相对浓度。一些临床精神病学家认为，血清素之外的某些化合物可能拥有诱发或缓解抑郁症的真正力量。例如，SSRI会增加色氨酸的水平，色氨酸是一种有助于调节睡眠周期的血清素前体。其他神经递质，如在记忆形成中起重要作用的谷氨酸和抑制细胞相互发送信息的GABA，也可能与抑郁症有关。SSRI可能通过调整大脑中这些化合物的数量来发挥作用。
耶鲁大学精神病学系主任兼神经药理学家John Krystal表示：“阿司匹林可以缓解头痛，并不意味着身体中的阿司匹林缺乏会导致头痛。抑郁症也是同样的道理，单一化学物质缓解情绪，并不能说明它就是病因。”Moncrieff表示：“找抑郁症根源的其他化学失衡，并未有科研进步，仍然基于血清素之类假说。”
02基因问题
并非所有抑郁症研究都基于神经递质，有些人在基因层面寻找答案。基于人类基因组草图序列，研究人员已发现大约200个与抑郁症风险相关的基因。然而，我们对遗传学的了解是不完整的。对双胞胎的研究表明，遗传因素可能占抑郁症风险的40%。然而，目前确定的基因似乎只能解释大约5%。
此外，仅仅拥有抑郁基因并不能保证某人会变得抑郁。这些基因还需要以某种方式被内部或外部条件激活。环境的影响与基因的影响一样具有生物学意义，只是来源不同。压力等环境影响有时也会引起基因组的“表观遗传”变化，从而影响随后的基因表达。表观遗传变化有时甚至可以代代相传。此外，不同基因对治疗方式反应不同，这有助于确定最适合患者的治疗形式。
03大脑神经结构差异
大量研究表明，大脑中的神经元相互连接形成功能通路的方式影响心理健康。德国歌德大学精神病学研究员Jonathan Repple领导的团队在扫描严重抑郁志愿者的大脑时，发现在结构上与未抑郁的对照组不同。患有抑郁症的人在大脑神经纤维的“白质”中表现出较少的联系。抑郁组接受了六周的治疗后，患者大脑中神经连接的总体水平随着症状减轻而增加。这种变化的一个可能解释是神经可塑性现象。神经可塑性意味着大脑实际上能够建立新的连接，改变其线路。如果抑郁症发生在大脑互连太少或失去一些互连时，那么利用神经可塑性来增加互连可能有助于改善情绪。
04慢性炎症影响
Repple认为除了神经可塑性外，还可有另一种解释：抑郁症患者的大脑连接可能因炎症而受损。慢性炎症会阻碍身体的愈合能力，逐渐破坏神经组织中突触连接。这种联系的丧失会导致情绪障碍。患有狼疮和类风湿性关节炎等慢性炎症性疾病的患者群体，其抑郁症发生率都高于平均水平；用于治疗疾病的干扰素，通过使免疫系统充满细胞因子而引起全身炎症反应。服用干扰素的患者经常报告突然感到抑郁，有时甚至是严重的抑郁。
自身免疫性疾病、细菌感染、高压力和某些病毒，包括新冠病毒都可以诱发持续炎症反应。病毒性炎症可以直接扩展到大脑组织。目前，尚不清楚治疗炎症是否可缓解抑郁症。临床医生仍在尝试解答是抑郁症导致炎症还是炎症导致抑郁症。
05雨伞理论
正如癌症是指一系列不同但相似的恶性肿瘤一样，抑郁症也可能是一系列相关疾病的总称。化学失衡、基因、大脑结构和炎症都可能在不同程度上发挥作用。不同的抑郁症可能有相似的症状，但医生需要对其产生的方式有细微的了解。
未来，抑郁症治疗的黄金标准将不仅仅是一种治疗，而将是一套诊断工具，可以确定患者最佳治疗方法，包括认知行为疗法、生活方式改变、神经调节、避免遗传诱因、谈话疗法、药物治疗或它们的某种组合。
参考资料：
[1]William E Bunney, MD, Obituary: Alec Coppen, International Journal of Neuropsychopharmacology, Volume 22, Issue 6, June 2019, Page 371, https://doi.org/10.1093/ijnp/pyz020
[2]https://www.quantamagazine.org/the-cause-of-depression-is-probably-not-what-you-think-20230126/
[3]Moncrieff, J., Cooper, R.E., Stockmann, T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Mol Psychiatry (2022). https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
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