Clin Trans Gastroenterology：时间疗法对炎症性肠病中6-巯基嘌呤代谢物的影响

炎症性肠病 (IBD)，包括克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC)，在美国影响 1-130 万人，其特征是由于不适当的治疗导致肠粘膜慢性炎症和组织损伤以及对肠道微生物群的免疫反应增强。因此，IBD 治疗的主要方法是通过使用免疫调节剂和生物制剂等药物来控制这种失调的免疫反应，以治疗疾病发作和维持缓解。然而，在40%-60%的患者中，最先进的免疫调节剂和生物制剂药物治疗仍不能达到诱导缓解和预防发作的治疗目标。目前达到治疗药物水平的方法是增加药物剂量浓度或频率，这通常会遇到剂量依赖性毒性。因此，在 IBD 治疗中需要一种替代方法来优化治疗药物水平而不增加毒性。

IBD 中最常用的免疫调节剂是硫嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP) 及其前体药物硫唑嘌呤(AZA)。临床研究支持AZA/6-MP可有效促进IBD缓解的诱导和维持。操纵6-MP代谢途径的一种新的替代方法是通过一天中的时间依赖剂量（“时间疗法”）来利用药物代谢途径的昼夜节律振荡。视交叉上核中的中央时钟根据环境调节整个身体的行为和生理功能。视交叉上核充当整合环境信号（初级光）并协调外围时钟活动的主时钟。这会导致时间依赖性反应，例如某些激素的释放，包括调节促炎细胞因子表达和白细胞功能的褪黑激素和皮质醇，以及参与产生活性或有毒药物形式的酶的活性波动。时间疗法是根据宿主的生物节律进行医学干预的时间，以优化药物疗效并最大限度地减少毒性。虽然时间疗法尚未广泛应用于医学实践，但已证明它对各种医学治疗有益，包括高脂血症、结直肠癌、消化性溃疡病、哮喘、心血管疾病和各种慢性炎症性疾病。然而，目前尚未有研究对IBD的时间疗法进行研究。为了填补这一知识空白，本项研究旨在确定时间疗法是否能提高IBD的治疗药物水平。

本项研究是一项单中心、为期10周的前瞻性交叉试验，涉及26名患有非活动性炎症性肠病 (IBD) 且接受稳定剂量和时间的AZA或6-MP治疗的参与者。参与者被分配到相反的服药时间（早上或晚上），为期10周，代谢物测量在两个时间点进行。

研究结果显示在早上和晚上给药时，6-硫鸟嘌呤水平分别为225.7±155.1和175.0 ± 106.9 ( P< 0.01)，6-甲基巯基嘌呤水平分别为 825.1±1,023.3 和 2,395.3±2,880.3 ( P< 0.01)，其中 69%（18 26) 参与者在早上有更好的代谢物概况。早上服用最佳剂量的参与者通过校正睡眠时间点得到较早的服药时间。

这是第一项关于时间疗法在 IBD 中的潜在作用的研究，本项研究结果证实(i) 早晨服用AZA或6-MP可产生更佳的代谢物谱，以及 (ii) 宿主时间型可以帮助确定三分之一的患者将受益于晚上给药。

原始出处：

Swanson, Garth R. et al. Impact of Chronotherapy on 6-Mercaptopurine Metabolites in Inflammatory Bowel Disease: A Pilot Crossover Trial. Clinical and Translational Gastroenterology.2023.