病例：结肠癌伴肝转移个体化治疗1例

病例介绍

病史

患者男性，53岁，因“便血、便频4月”于2013年4月入院。

2011年3月，患者因冠状动脉粥样硬化性心脏病行冠状动脉支架置入术，现予氯吡格雷维持抗凝治疗中，纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅰ级。否认肝炎、肝硬化、糖尿病、家族性肿瘤病史及遗传疾病史。

入院检查

体格检查  一般状态良好，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分1分，皮肤、巩膜未见黄染，浅表淋巴结未及肿大。腹平软，无压痛及反跳痛，未扪及明显包块。

血液学检查  血红蛋白125g/L，癌胚抗原(CEA)20.88ng/ml，糖类抗原(CA)199145.37U/ml;总胆红素8.49μmol/L，直接胆红素3.94μmol/L。

结肠镜检查  距肛缘18～20cm(乙状结肠)处见2/3周菜花状肿物，活检病理示中分化腺癌，免疫组化结果为错配修复基因MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)，基因检测KRAS(第2外显子第12、13密码子)、BRAF野生型。

胸腹盆增强CT(2013年4月)  乙状结肠局部肠壁不规则增厚并周围淋巴结肿大，周围脂肪间隙清晰，肝脏S1、S4、S5、S8共5个转移灶，最大者直径约34mm(图1A～D)，余未见明显异常。

肝脏超声造影  肝S1、S4、S5、S8段内可见多发高回声光团(共5个)，直径约15～30mm。团注造影剂后，动脉相病灶呈周边环状低增强，增强信号消退迅速，门脉相及延迟相病灶呈低增强，考虑转移瘤。患者因已置入心脏支架而未能行上腹部核磁共振成像(MRI)检查。

初步诊断  乙状结肠癌伴肝转移cT3N1M1ⅣA期

治疗及检查

此为局限于肝脏转移的Ⅳ期结肠癌，转移灶初始不可切除(S1病灶近下腔静脉)，无合并肠梗阻、穿孔等急诊手术指征;PS评分1，无绝对化疗禁忌，预期化疗耐受良好，经多学科讨论，拟转化治疗后评估有无手术根治机会。

2013年4月～5月

予mFOLFOXIRI(亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康)+西妥昔单抗方案化疗3疗程，期间出现2级中性粒细胞减少、1级转氨酶升高不良事件。

2013年6月

3疗程化疗后，肿瘤标志物下降至正常，CEA3.56ng/ml，CA19918.23U/ml;复查CT示乙状结肠病灶较前缩小，周围未见明显肿大淋巴结，肝病灶较前明显缩小(S1最大径11mm)，疗效评估肿瘤部分缓解(图2A～B)。

2013年6月

行腹腔镜下乙状结肠癌根治术。术中探查：镜下见无腹水，未见腹盆腔粘连及种植。术后病理示：结肠肠壁全层均可见较多中分化腺癌残留，疗效评估为2级，脉管及神经束未见癌浸润，切缘阴性，淋巴结2/15枚见癌转移。

2013年7月

行开腹肝转移瘤切除术，术中肝脏超声探查见S1、S4、S5、S8(2个)共5个转移瘤，肝门淋巴结无肿大，遂予肿瘤剔除术，术后超声探查未见肿瘤残余。术后病理示：肝转移性中分化腺癌，切缘阴性。术后前3个月每月、其后每3个月肝脏超声造影复查，每3～6个月胸腹盆增强CT复查。

2013年7月～12月

予mFOLFOX6(亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)方案化疗9疗程，期间出现2级中性粒细胞减少、2级外周神经毒性。2014年1月～12月予卡培他滨方案维持治疗16疗程，期间出现1级手足综合征。

2015年3月

肿瘤标志物正常。胸腹盆增强CT示：胸腹盆腔未见明确远处转移征象;肝S1、S5、S4、S8术后改变，局部未见明确血供(图3A～B)。

图3 随访影像学检查：A 肝S4/8段病灶术后改变；B 肝S1、S5未段见肿瘤复发

讨论：CRLM多学科综合治疗

目前，手术完全切除肝转移灶是治愈结直肠癌肝转移(colorectallivermetastases，CRLM)的最佳方法。

本例术前评估发现肝脏多发转移，其中S1段肿瘤贴近下腔静脉，技术上根治切除困难，但经过治疗有望转为R0切除;且原发灶可根治切除，未合并肠梗阻、穿孔等急诊手术指征;根据欧洲肿瘤内科学会(ESMO)分组，属于组1患者，处理策略是积极行转化治疗。患者的全身情况能够耐受转移灶的切除手术和高强度的化疗，应采用最积极的综合治疗来最大程度地缩小瘤体。该病例基因检测KRAS(第2外显子第12、13密码子)、BRAF野生型，术前采用西妥昔单抗+mFOLFOXIRI(亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康)三药联合方案，以期获得肿瘤的最佳反应率，尽量缩短转化治疗时间。

在转化治疗中，应及时进行影像学评估。肝转移灶一旦转化为可切除，应积极手术切除。本例术前化疗后复查影像学检查，疗效评估为肿瘤部分缓解，肝转移灶转化为可切除，即采取积极手术治疗。本例肝转移灶部分位于肝脏深部，靠近下腔静脉，先手术切除结肠癌原发病灶，术后4周行二期分阶段切除肝转移灶，是较为安全的治疗方法。

患者术后采用了mFOLFOX6(亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂)方案辅助化疗并卡培他滨维持治疗，至今已有2年余，未见肿瘤复发。

结直肠癌肝转移之转化治疗选择的相关研究

目前结直肠癌是我国第3大最常见癌症死亡原因，而肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，15%～25%的结直肠癌患者存在同时性肝转移，其中80%～90%的转移灶初始无法切除。手术切除转移灶为患者提供了唯一长期生存的机会，5年存活率可达30%～50%。研究表明，部分初始肝转移灶无法切除者经治疗后可转变为可切除病灶，仍能有远期生存获益。因此，通过多学科合作团队对CRLM患者进行全面评估，明确治疗目标，开展相应综合治疗，以提高肝转移手术切除率和获得长期生存。

常规化疗联合靶向治疗是目前CRLM患者转化治疗的最优手段

研究显示，肝转移灶的切除率与转化治疗的有效率呈正相关。CRLM转化治疗的靶向药物选择，应综合肿瘤生物学特征、整体治疗目标、安全性和患者的社会经济情况考虑。目前用于CRLM转化治疗的靶向药物主要有表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂西妥昔单抗和血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂贝伐珠单抗。

西妥昔单抗

联合标准化疗  CELIM研究显示，西妥昔单抗联合标准化疗作为转化治疗时，对于KRAS野生型肝转移患者的客观缓解率(ORR)达70%，R0切除率达34%，获得R0切除的患者5年生存率可达46.2%。

另一项西妥昔单抗联合mFOLFOX6一线治疗不可切除CRLM患者的CLIME研究也证实了相似的良好疗效，ORR为81.3%，R0切除率31.3%。

复旦大学附属中山医院研究则进一步证实，对于初始无法切除的KRAS野生型CRLM患者，与单用化疗相比，西妥昔单抗联合化疗可提高缓解率(57.1%对29.4%，P=0.001)，提高R0切除率(25.7%对7.4%，P=0.004)，延长中位无进展生存(PFS)时间(10.2个月对5.8个月，P=0.004)，提高生存率(3年生存率41%对18%，P=0.013);即使未实现切除，仍可改善患者中位PFS和总生存(OS)。

三药联合靶向治疗  对于三药联合靶向治疗，近来有部分研究显示在可接受的毒性增加水平上，可显著提高总有效率和R0切除率。

POCHER研究是一项Ⅱ期单臂前瞻性研究，旨在评估西妥昔单抗联合FOLFOXIRI三药方案转化治疗CRLM患者的肝转移灶疗效与安全性。结果显示，ORR达79.1%，R0切除率达60%，腹泻是主要的不良反应，在计划治疗剂量时，3～4级腹泻的发生率为94%，减量后的3～4级腹泻发生率约36%。

获益人群  EGFR抑制剂的治疗与RAS基因状态密切相关。FIRE-3和PRIME等研究发现，全RAS野生型患者才能从抗EGFR治疗中生存获益，进行RAS突变(KRAS和NRAS外显子2、3和4)检测是为转移性结直肠癌(mCRC)患者选择EGFR抑制剂治疗的关键策略。

贝伐珠单抗

转化研究  贝伐珠单抗的疗效不受RAS基因状态的影响，但目前贝伐珠单抗转化研究的证据较少。

一项Ⅱ期的随机对照研究OLIVIA研究证实，与mFOLFOX6+贝伐珠单抗相比，FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗可提高ORR(81%对62%)，提高R0切除率(49%对23%)，且毒性可接受，最常见的3～5级不良反应为中性粒细胞减少(50%对35%)和腹泻(30%对14%)。

TRIBE研究显示，与贝伐珠单抗+FOLFIRI(亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶+伊立替康)相比，贝伐珠单抗+FOLFOXIRI的ORR提高(65%对53%，P=0.006)，PFS期延长(12.2个月对9.7个月，P=0.0012)，但R0切除率没有进一步改善(28%对32%，P=0.823)。

因此2013年ESMO指南推荐，在RAS突变型患者中，FOLFOXIRI±贝伐珠单抗治疗可作为转化方案。如果转化性治疗后仍达不到可切除标准，就需要转为以延长总生存为目的的姑息性治疗。

一线方案  在转移性结直肠癌一线方案中，多项Ⅲ随机对照研究及观察性研究如AVF2107g、NO16966等显示，贝伐珠单抗联合以奥沙利铂或伊立替康为基础方案均有生存获益。

小结

综上所述，临床医生应针对患者的个体情况，从整体治疗观念出发，合理选择合适的靶向药物，使更多患者尽早地转化为可切除，并使转化治疗未达手术标准的患者获得更长的生存。