Front Endocrinol:2型糖尿病微血管和大血管并发症:外显子组相关性分析

2型糖尿病(T2DM)是一种慢性代谢性疾病，在遗传和环境因素的影响下，伴有胰岛素抵抗和B细胞损伤导致高血糖。T2DM与长期并发症相关，在世界范围内造成了发病率和死亡率的负担。

本文目的是对阿联酋2型糖尿病患者进行全外显子组关联研究(EWAS)，以提高我们对糖尿病相关并发症的了解，从而改进早期诊断方法和治疗策略。

方法:这项横断面研究招募了310名阿联酋参与者，根据医学诊断的糖尿病相关并发症(糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病和心血管并发症)进行分层。使用Illumina的infinium Exome-24阵列，质量控制后保留39,840个snp用于分析。

表1 队列人口统计学因素

图1  糖尿病相关(A)视网膜病变并发症(n=62)、(B)神经病变并发症(n=47)、(C)肾病并发症(n=22)和(D)心血管并发症(n=42)的曼哈顿图。GWAS分析结果在y轴上显示为-log10(p值)，在x轴上显示染色体位置，根据年龄、性别和BMI进行调整。蓝色水平线表示具有启发性的全基因组关联阈值(p<5×10^-4)。

表2  阿联酋人群中与糖尿病相关并发症组相关的前10个SNP。

结果：分析发现各并发症类型与各基因的相关性:

1)糖尿病视网膜病变与22q13.33位点SHANK3基因相关(SNP rs9616915;p=5.18 x10^-4)， ZSCAN5A基因19q13.43位点(SNP rs7252603;p=7.55 x10^-4)，以及12p13.33位点的DCP1B基因(snp为rs715146, rs1044950, rs113147414, rs34730825;p = 7.62 x10^-4);

2)糖尿病性神经病变与4q23位点ADH4基因相关(SNP rs4148883;p=1.23 x10^-4)， 2q35位点SLC11A1基因(SNP rs17235409;p=1.85 x10^-4)，位点20q13.12的MATN4基因(SNP rs2072788;p = 2.68 x10^-4);

3)糖尿病肾病与PPP1R3A基因7q31.1位点相关(SNP rs1799999;p=1.91 x10^-4)， ZNF136基因位于19p13.2位点(SNP rs140861589;p=2.80 x10^-4)，以及HSPA12B基因20p13位点(SNP rs6076550;p = 2.86 x10^-4);

4)心血管并发症与21q22.3位点PCNT基因相关(snp位点rs7279204、rs6518289、rs2839227、rs2839223;P =2.18 x10^-4,3.04 x10^-4,4.51 x10^-4,5.22 x10^-47p11.2位点SEPT14基因(SNP rs146350220;p=2.77 x10^-4)， 15q25.2位点WDR73基因(SNP rs72750868;p = 4.47 x10^-4)。

结论：我们已经确定了阿联酋人群中与t2dm相关并发症的每种类型相关的易感位点。考虑到来自Illumina的ifinium Exome芯片的标记中只有16%通过了质量控制评估，这表明多个变体在阿拉伯人群中要么是单态的，要么是由于使用了以欧洲为中心的EWAS阵列，限制了包括靶向种族特异性snp的可能性而没有进行基因分型。我们的研究结果表明，在参考小组中缺乏代表性可能会抑制发现与T2DM并发症相关的重要功能位点。必须进一步努力提高基因分型和测序研究中不同人群的代表性。

文献来源：

Mansour A,  Mousa M,  Abdelmannan D,Microvascular and macrovascular complications of type 2 diabetes mellitus: Exome wide association analyses.Front Endocrinol (Lausanne) 2023;14