Respir Res：HMGB1诱导的ER应激激活有助于体外和体内肺动脉高压

研究背景：

肺动脉高压（PAH）是一种具有高死亡率和发病率的破坏性疾病，其血流动力学特征为平均肺动脉压（mPAP） > 20 mmHg。高迁移率族盒 1 (HMGB1) 是一种染色质相关蛋白，可稳定核小体，从而调节转录。HMGB1 中和或抑制 TLR4 和 RAGE 活性是预防 PAH 的有效治疗策略。 然而，HMGB1作用于PAH进展的具体机制尚不清楚，有待进一步研究。内质网（endoplasmic reticulum，ER）作为真核生物中的细胞器，参与蛋白质的合成、折叠、修饰和运输，参与全身代谢、炎症和内分泌过程的调节。尽管在 PAH 期间内质网应激作用的研究取得了进展，但 PERK 在 PAH 中的分子机制在很大程度上是不确定的。HMGB1 和 ER 应激被认为参与了肺动脉高压 (PAH) 的进展。 然而，PAH 中 HMGB1 和 ER 应激的分子机制仍不清楚。 本研究旨在探讨 HMGB1 是否通过 ER 应激激活诱导肺动脉平滑肌细胞 (PASMCs) 功能和肺动脉重塑。

研究方法：

本研究采用原代培养的 PASMCs 和百合碱 (MCT) 诱导的 PAH 大鼠。 通过CCK-8、EdU和transwell测定法测定细胞增殖和迁移。 进行蛋白质印迹以检测蛋白激酶 RNA 样内质网激酶 (PERK)、激活转录因子 4 (ATF4)、七缺席同源物 2 (SIAH2) 和同源域相互作用蛋白激酶 2 (HIPK2) 的蛋白质水平。 血液动力学测量、免疫组织化学染色、苏木精和伊红染色用于评估 PAH 的发展。 通过透射电子显微镜观察ER的超微结构。

研究结果：

在原代培养的 PASMC 中，HMGB1 通过上调 ER 应激相关蛋白（PERK 和 ATF4）降低 HIPK2 表达，随后增加 SIAH2 表达，最终导致 PASMC 增殖和迁移。 在 MCT 诱导的 PAH 大鼠中，通过甘草甜素干扰 HMGB1、通过 4-苯基丁酸抑制 ER 应激或通过维生素 K3 靶向 SIAH2 减弱 PAH 的发展。 此外，四甲基吡嗪 (TMP) 作为传统中草药的一种成分，可通过靶向 PERK/ATF4/SIAH2/HIPK2 轴来逆转血流动力学恶化和血管重塑。

研究结论：

在本研究中，我们的研究评估了内质网应激在 PAH 发展中的关键作用。 首先，我们观察到 HMGB1 在 PASMC 和 MCT 诱导的 PAH 大鼠模型中诱导内质网应激激活、SIAH2 上调和 HIPK2 下调。 此外，GLY、4-PBA 和 VK3 给药通过靶向 PAH 大鼠的 PERK/ATF4/SIAH2/HIPK2 通路减弱了 RVSP、mPAP 和 RV/(LV+S)、右心室肥大和肺血管重塑的增加。 我们的研究结果还表明，TMP 作为中药可抑制 PASMCs 的增殖和迁移，并通过抑制 PAH 模型中的 ER 应激来阻断 PAH 的进展。 基于TMP安全使用和高效的历史，它可能是治疗肺动脉高压的理想和有潜力的药物。

参考文献：

Zhang Q, Chen Y, Wang Q, Wang Y, Feng W, Chai L, Liu J, Li D, Chen H, Qiu Y, Shen N, Shi X, Xie X, Li M. HMGB1-induced activation of ER stress contributes to pulmonary artery hypertension in vitro and in vivo. Respir Res. 2023 Jun 2;24(1):149. doi: 10.1186/s12931-023-02454-x. PMID: 37268944; PMCID: PMC10236651.