Thomas E. Shenk院士告诉您一个关于长寿蛋白的重要发现：SIIBR登场

关于长寿蛋白或者长寿基因，很多人可能听说过相关的概念。而普林斯顿大学教授Thomas E. Shenk在过去几十年，对巨细胞病毒等各类型病毒进行深入研究后，发现长寿蛋白原来在机体细胞内还发挥着另一个重要作用——抵御病毒入侵。

中国从事病毒和感染领域研究的科学家应该对Shenk教授并不陌生，他去过中国的很多所大学和研究机构，上世纪90年代就第一次踏上了中国的土地。去年和前年他还分别在清华大学和中科院武汉病毒所做了与其研究领域相关的主题演讲，尤其是在清华大学题为《长寿蛋白是古老的病毒控制因子》的演讲，足以引发对病毒基因和人类基因关系的有趣的思考。

其实这是一个新的科学突破，又是自然界的巧合。Shenk教授最近几年在普林斯顿实验室主要关注的研究就是Sirtuins（去乙酰化酶）蛋白质和人体抵御病毒感染之间的关系，而恰好Sirtuins又是之前科学家发现的长寿蛋白。去年Shenk已经就这个发现申请了专利，在美国专利局公布的专利摘要说明中提到，这个专利是授予Shenk及其合作者发现的关于治疗HCV等病毒感染的新方法，即通过一些小分子化合物的组合用药来影响宿主细胞中酶的活性，从而达到抑制病毒分裂的目的，这个酶就是Sirtuins。

而他的这项研究成果也为病毒感染的治疗提出了新的思路，使得治疗病毒感染的方向重新聚焦到了宿主细胞而不是病毒本身，建立了一套治疗病毒感染的新模式。与传统抗病毒药物直接作用于病毒本身的方式不同之处在于，这一新模式是通过调节宿主细胞的内在免疫（instrisinc immunity）来实现广谱的抗病毒效应。

Shenk教授的研究经历非常丰富：他是美国科学院院士、美国医学研究院院士、美国普林斯顿大学分子生物系的终身教授，主要研究成果聚集在腺病毒、DNA肿瘤病毒和巨细胞病毒、乙肝病毒的基因功能和发病机理。他曾担任国际病毒学领域权威期刊Journal of Virology的总编辑和美国癌症学会的研究与临床试验委员会的主席。Shenk博士在其职业生涯中共发表了近300篇的高质量文献，拥有10项美国专利。同时还出版了《人类巨细胞病毒相关的微生物学和免疫学热点话题》（Human Cytomegalovirus (Current Topics in Microbiology and Immunology)）这本着作。

另外值得一提的是，Shenk博士在制药工业领域也有出色的作为。他长期担任默沙东公司的董事会成员，直到2012年退休，随后创立了自己的公司Forge生命科学，开始将针对宿主细胞治疗病毒感染的理念向制药和临床转化，目前他是Forge生命科学公司和Maji 治疗公司的董事。

今年11月，Shenk博士将到中国来参加SIIBR转化医学论坛，《研发客》记者先期对Shenk博士进行了一次深度采访，在他那里获得了一个转化医学研究的鲜活案例。

问：您曾经多次到访中国，是什么吸引您第一次来到中国的，当时中国在生物医药研究方面给您最大的印象是什么？后面几次来中国有没有觉得中国生物医药研究发生一些变化，这一次您来参加SIIBR大会的主要目的是什么？

Shenk：我第一次来中国是在上个世纪90年代的时候，是丁大明教授邀请我来的。丁大明之前在休假的时候从武汉大学到过我在普林斯顿大学的实验室，他的拜访富有成效，随后就有好几篇和血清素受体有关的文章公开发表。

等到我踏上中国的时候，丁大明安排我和北京、武汉、上海还有珠海等各地的科学家都见了个面，一转眼已经25年过去了，当时我参观的一些中国实验室，设备确实不如我在普林斯顿大学的先进，但是每个实验室都在努力寻找科学研究上的突破，所以这次访问还是令我印象非常深刻。而且第一次中国之行还收获了一个意外的惊喜，遇到了非常有科学天赋的武汉大学毕业生陆曼烁（音译），一年后她成为了普林斯顿大学的研究生，攻读博士学位期间，她在我的实验室表现非常出色。

特别高兴的是，我现在能定期到中国来参加一些学术交流活动，并且发现有些中国实验室的研究已经达到了世界前沿的水平，对全球的生命科学研究做出了重要的贡献。

这也是SIIBR的目标：帮助全球前沿水平的抗感染研究技术向临床应用转化。除此之外，我来到中国还有一个重要的原因，我的妻子Lillian Wei-Ming Chiang，她是华裔美国人，所以我们一起到中国来可以帮她寻根忆祖，同时拜访她那些非常有趣的中国亲戚。

问：您觉得到目前为止在您的多个研究成果中，哪一个是您觉得最重要的，这个成果对于解决人类健康问题而言，有什么重要意义？

Shenk：很难挑选出在我过去的多项研究中哪一项是最重要的，但是令我欣慰的是，我和我的同事已经将多个不同病毒的复制、传播和致病机制弄清楚了，这一研究成果也使得我们能够进一步发现病毒结构中存在的弱点，从而找到有效的方式来控制感染。

问：您现在主要关注的研究是HCMV感染和UL38蛋白质之间的关系，这个研究目前主要取得了哪些阶段性的成果，还有哪些问题需要突破？

Shenk：我的实验室研究一直着眼于巨细胞病毒及其对细胞的侵染机制，最近我们正在探索，这种病毒是如何控制被其感染细胞来为它的生存繁衍提供适宜的环境。例如，我们和普林斯顿大学的同事合作，发现了巨细胞病毒会通过改变宿主细胞的新陈代谢，从而达到为其复制和传播提供必要条件的目的。这也使我们的团队领会到，既然病毒是依靠激活细胞的多种蛋白质来支持其完成新陈代谢过程的，那只要找到药物能够抑制细胞中这几种蛋白质的活性，病毒的复制就不能继续进行。这个有趣的研究让我们开始重视Sirtuins在病毒侵染细胞中所扮演的角色，也因此我们成立了一家公司专门从事抗病毒药物的研究。

至于目前还没有解决的难题，病毒的迟发性激活应该算是其中的一个大问题，巨细胞病毒和其他类型的病毒一样，会侵染人体的多种细胞并借此繁衍出病毒的子代。但目前为止已知的是，一旦巨细胞病毒进入人体的造血干细胞，病毒的复制就会停止，其在宿主细胞中会处于潜伏状态，不过这样的静止是相对的，一旦有合适的机会，沉睡的病毒又会被再次激活，并继续在人体中复制并感染正常细胞。

这对于巨细胞病毒感染的治疗来说是一个大问题，因为现有的药物都只能针对处于活跃或者复制状态下的病毒，而对于潜伏状态的病毒不起作用，所以现有抗病毒药物大多都只是对症治疗，并不能彻底铲除病毒治愈疾病，未来处于潜伏状态的病毒随时有可能会重新爆发。我们需要弄清楚巨细胞病毒在进入细胞以后是如何进入潜伏状态的，这是我在普林斯顿大学的实验室目前主要关注和研究的问题。

问：中国是乙型肝炎高发的国家，很多人因为感染乙肝而导致肝癌，请介绍一下您在这方面的研究成果。我们了解到，您在2012年的时候加入了美国乙型肝炎基金会的董事会，您在基金会承担的主要工作是什么？该基金会致力于推动那些方面的工作？

Shenk：我是美国乙型肝炎基金会的董事会的成员之一，董事会的主要任务就是帮助这个基金会来实现既定的目标：寻找可以治愈乙肝的药物，同时提高全球超过10亿乙肝患者的生存质量。我加入这个董事会主要有两个原因，首先乙肝是一种病毒感染性疾病，而我的实验室研究也主要集中在病毒领域，所以我的研究可以为乙肝治疗做一些贡献；另外，因为我之前就认识这个基金会的领导人Joan和Timothy Block，他们过去取得的成就以及他们未来打算实现的目标都激动人心，所以我打算加入这个团队。

问：我们了解到，您从默沙东董事会退休后成立了自己的公司Forge，给我们介绍一下Forge的候选药物吧。另外，您打算在Forge实现怎样的目标？在您看来，在学术机构从事和生命科学相关的非盈利性研究，与经营一家药物研发公司的不同之处在哪里？

Shenk：Forge打算为患者提供新一代的病毒感染治疗手段，公司的新药开发是建立在我和我的同事过去在普林斯顿大学研究成果的基础上。我们发现了Sirtuins蛋白质家族，能够阻止多种病毒的增殖，也因此我们开发出了多个能够调节去乙酰化酶活性的小分子化合物，希望借此来增强这种酶对病毒的抑制能力。

普林斯顿大学先申请并获得了这个研究的专利，随后Forge从大学那里获得了该专利的授权，现在Forge的主要工作就是对这几个化合物做进一步的优化，提高它们的成药性。这些药物是通过提高自然宿主细胞抵御病毒的能力从而达到治疗效果的，它们能够有效抑制病毒在细胞内的增殖，同时也可能为现有治疗手段耐药的病毒感染患者增加一个治疗选择。

Forge公司针对去乙酰化蛋白的调节开发出了三个系列的候选化合物。第一个系列是针对呼吸道流感样病毒，如流感病毒、呼吸道合胞病毒和SARS / MERS病毒（两种冠状病毒）；第二个系列是针对巨细胞病毒、BK病毒（BK多瘤病毒）还有能够引起患者免疫抑制的一类腺病毒；第三类化合物能够穿越大脑屏障从而阻断脑炎病毒以及JC病毒（JC多瘤病毒）对人体的损害。

Forge的第四个项目也紧接着前三个项目开始启动了，这个项目是研究对付肝炎病毒的去乙酰化酶调节剂，这些化合物有一个突出的特点，就是它们不仅能够阻断病毒感染，而且对因病毒感染而引起的肝癌有治疗作用。这个项目的研究还处于非常早期的阶段，但我想中国的合作者应该会对这个项目特别感兴趣，就像前面提到的那样，中国是乙型肝炎病毒感染高发的国家，也因此导致了很高的肝癌发病率。

至于你问到的，在学术机构从事和生命科学相关的非盈利性研究和经营一家药物研发公司有什么区别，我想Forge的故事已经能够大体解释其中的区别。我们的基础研究发现是在普林斯顿大学完成的，这个研究是非盈利性质的，而研究成果最终由学校授权给了Forge公司，Forge将之前的研究理念进一步向药物分子转化，寻找能够治愈疾病的新一代候选化合物。Forge现在和投资人、美国政府还有大型药企开展合作，希望能将候选化合物一步步向临床研究推进。大学、小型生物技术公司和大型药企，事实上他们各自都在新药研发的漫长历程中扮演了举足轻重的角色。

问：您对中国科学家在科研成果转化方面有什么建议？

Shenk：SIIBR的发起初衷就是想把它打造成中国转化医学研究的典范，其成员将在继续从事抗感染前沿科学研究的同时，留意如何将研究理念转换成公司产品的研发方向，使新的科学进步能在最短时间内覆盖到临床，让患者获益。

Shenk博士执着于自己的研究领域至今已经超过30年，他的研究成果引发我们的联想：如果他最终找到病毒在细胞内处于静息状态的原因，同时通过药物激发人体的自身细胞免疫来对抗病毒的入侵，是不是彻底治愈HBV、HIV这些让人类头痛不已的病毒感染很可能将梦想成真？