2016年“10项CRISPR突破”汇总
2016-12-16 MedSci MedSci原创
短短几年时间，基因编辑技术CRISPR以“神之速度”风靡整个生命科学领域。回首2016年，今年有不少研究成果证明CRISPR可以用于临床治疗，比如肺癌，消除某些遗传病，艾滋病的突破等等。Nature：中国首次利用CRISPR–Cas9编辑过的细胞开展人体临床试验近期来自中国成都市四川大学华西医院的一个研究人员团队首次将利用CRISPR–Cas9进行过基因编辑的细胞注射到一名病人体内。这项研究是
短短几年时间，基因编辑技术CRISPR以“神之速度”风靡整个生命科学领域。回首2016年，今年有不少研究成果证明CRISPR可以用于临床治疗，比如肺癌，消除某些遗传病，艾滋病的突破等等。
Nature：中国首次利用CRISPR–Cas9编辑过的细胞开展人体临床试验
近期来自中国成都市四川大学华西医院的一个研究人员团队首次将利用CRISPR–Cas9进行过基因编辑的细胞注射到一名病人体内。
这项研究是由四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授领导的。它涉及一名已接受注射的病人和9名其他的志愿者。全世界其他的团队，包括美国的一个团队，仍然处于开展类似的临床试验的规划阶段。美国的一项临床试验（计划在明年早期开展）也将研究利用CRISPR编辑的基因抵抗癌症的可能性。一些人已提出中国卢铀团队取得的新进展指示着超级大国之间开始开展竞赛，这令人回忆起二十世纪六十年代美国和苏联之间开展的太空竞赛。（文章详见--Nature：中国首次利用CRISPR–Cas9编辑过的细胞开展人体临床试验）
Cell Reports：CRISPR直击HIV感染的预防和治愈
著名科学期刊Cell Reports日前发布了一项新成果，科学家利用CRISPR/Cas9基因编辑系统，在人体免疫T细胞内对45个与HIV入侵宿主相关的基因进行特殊编辑分析，甄别出了其中某些基因经编辑改造发生突变后，可保护T细胞免受HIV病毒的侵入、整合、转染。这对于彻底清除HIV病毒、预防和治愈艾滋病有重要意义。
科研人员构建了特殊的CRISPR/Cas9基因组编辑系统，并将其输入T细胞内来完成标靶基因编辑工作。他们在来自健康志愿者的成千上万个T细胞样本中，前后共进行了149次特殊的CRISPR/Cas9基因组编辑操作。每次编辑之后，他们分析编辑后获得特定突变的T细胞能否抵御HIV感染。他们最终发现了数个基因经编辑发生突变后，可使得T细胞完全或部分抵御HIV病毒感染，这类保护性特定突变基因包括CXCR4, CCR5, LEDGF和NUP153。（文章详见--Cell Reports：CRISPR直击HIV感染的预防和治愈）
Cell子刊：CRISPR揭示基因开关在人胚胎干细胞中的作用
今年2月，英国人类生育与胚胎学管理局正式批准Niakan研究团队使用CRISPR技术敲除日龄胚胎中发育基因的研究申请。这是国家监管机构首次对基于CRISPR技术的人类胚胎编辑研究放开“闸门”。
Babraham研究所的科学家们对人类胚胎干细胞进行研究，揭示了一个重要分子开关所起的作用。这项研究发表在Cell Reports杂志上，有助于更有效地推动干细胞分化，促进再生医学的发展。
在胚胎发育中，干细胞特化受到了严格的调控。蛋白复合体PRC2就是一个主要的调控途径，确保细胞在正确的时间启动正确的基因。此前研究显示，PRC2控制基因活性是果蝇和小鼠发育所必需的。但人们还不清楚PRC2在人类发育中扮演着什么样的角色。
研究人员用CRISPR基因编辑技术从人类胚胎干细胞删除PRC2。缺乏PRC2导致细胞启动了许多平时不活跃的基因。有趣的是，这组基因在胚胎发育形成特化细胞的时候有重要作用。由此可见，在人类发育初期使这些特化基因保持关闭是PRC2的一个主要功能。研究显示，当这组基因异常启动的时候，胚胎干细胞的质量和稳定性都会受到影响。这样的改变导致缺乏PRC2的胚胎干细胞无法正确特化为成熟细胞。（文章详见--Cell子刊：CRISPR揭示基因开关在人胚胎干细胞中的作用）
一次治愈！CRISPR基因编辑技术或将永久消除某些遗传病
11月7日，发表在Nature上的一项研究中，斯坦福大学的研究团队利用CRISPR技术在人体干细胞中修复了造成镰状细胞贫血病的基因。这是在研发针对该疾病的基因治疗道路上走出的关键一步。这项研究证明了修复后的细胞能生成正常功能的血红蛋白分子，可以在正常红细胞中携带氧气，这些干细胞也可以正常移植回小鼠体内。（文章详见--一次治愈！CRISPR基因编辑技术或将永久消除某些遗传病）
Nature：CRISPR实施全基因组筛选鉴定肠道病菌感染靶标
10月20日Nature上刊登的一项研究用CRISPR实施全基因组筛选，鉴定了新兴的威胁生命的胃肠道艰难梭菌（Clostridium difficile）感染的关键靶标。美国波士顿儿童医院的Min Dong博士和Liang Tao博士领导的研究小组的工作揭示了这种细菌最强效的毒素如何进入细胞，这是开发抵抗它的疗法的第一步。
艰难梭菌会导致严重腹泻和肠道炎症。它很难被根除，已成为因胃肠道疾病而死亡的一个主要原因。艰难梭菌往往感染住院病人，并在体内定植。这种感染对医院、长期护理机构和长期接受抗生素治疗的病人而言是一种威胁。
Dong、Tao与来自马萨诸塞大学医学院的研究人员一起发现艰难梭菌的毒素通过一种被称作Frizzled的受体进入细胞中——具有讽刺意味的是，这种受体也是维持结肠健康的信号的入口。（文章详见--Nature：CRISPR实施全基因组筛选鉴定肠道病菌感染靶标）
Nature：利用CRISPR/Cas9鉴定出线粒体疾病背后的遗传秘密
在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所等机构的研究人员鉴定出两个新的基因与线粒体疾病的一种主要病因相关联。他们的研究为更好地对线粒体疾病进行遗传诊断铺平道路，而且也可能有助于鉴定出用于治疗的潜在治疗靶标。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Accessory subunits are integral for assembly and function of human mitochondrial complex I”。论文通信作者为来自莫纳什生物医学发现研究所的David Stroud博士和Mike Ryan教授。（文章详见--Nature：利用CRISPR/Cas9鉴定出线粒体疾病背后的遗传秘密）
重磅！科学家质疑巨病毒存在类似CRISPR/Cas的系统
在今年3月，来自法国艾克斯-马赛大学的Didier Raoult和同事们发表一篇论文，指出一种被称作mimivirus的巨病毒（giant virus）拥有一种类似于CRISPR系统的被称作mimivirus噬病毒体抵抗元件（mimivirus virophage resistance element, MIMIVIRE）的噬病毒体抵抗机制（Nature, 10 March 2016, doi:10.1038/nature17146）。而在上个月发表在Virologica Sinica期刊上的一篇论文中，来自法国国家科学研究院（CNRS）的Jean-Michel Claverie和Chantal Abergel对这种观点提出挑战。
Claverie和Abergel在他们的论文中写道，“MIMIVIRE并不类似于CRISPR-Cas系统，并不能够作为一种核酸识别系统发挥作用，也不可能拥有一种真正的适应性免疫系统所拥有的所有性质。”
Claverie和Abergel继续质疑这种噬病毒体抵抗机制到底是不是基于核酸的。他们提出蛋白可能干扰这种抵抗噬病毒体的mimivirus中的噬病毒体复制。
巨病毒因大的尺寸和巨大的基因组而得名。它们栖息在阿米巴变形虫中，而且能够被噬病毒体感染。Raoult和同事们在1992年在研究一座水冷却塔中的肺炎暴发时发现了mimivirus的病毒科Mimiviridae。他们起初把它们错认为是细菌，但是实际上是病毒。（文章详见--重磅！科学家质疑巨病毒存在类似CRISPR/Cas的系统）
Science & NEJM：利用CRISPR/Cas9有望让猪成为病人的器官供者
在一项新的研究中，来自中国浙江大学动物科学学院、美国哈佛大学和麻省总医院的研究人员发现一种新的基因编辑技术--- CRISPR/Cas9系统---出人意料地提供帮助。它能够更加快速地、更加高效地和更加准确地进行分析、替换和改善来自DNA的有问题的基因。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为“Genome-wide inactivation of porcine endogenous retroviruses (PERVs)”。
2016年3月17日那期New England Journal of Medicine期刊将这一进展描述为“基因工程的壮举”，有可能为异种器官移植扫清道路。美国斯克里普斯研究所研究员Daniel R. Salomon博士描述哈佛大学研究人员如何“通过基因改造可一步让60多个PERV拷贝失活，因而将来自PERV的传染风险降低了三个数量级。”
Salomon写道，这种剪切猪基因组的策略似乎解决了利用猪作为移植器官来源的两个关键挑战：通过关闭PERV产生，研究人员大体上降低受者感染上这种逆转录病毒的风险，同时降低这些“异种抗原（xenoantigen）”的存在触发受者免疫系统对异体器官发起大规模免疫攻击的概率。（文章详见--Science & NEJM：利用CRISPR/Cas9有望让猪成为病人的器官供者）
Science“力挺”Nature：新型“魔剪”CRISPR，仅“改写”单个核苷酸！
CRISPR系统是目前生命科学领域最热门的技术之一。全球科学家也在积极推进基于这一技术的临床试验，希望能够将其用于解决人类健康问题。然而，这一系统的转化应用仍需克服脱靶效应等技术限制。近日，发表了在Science上的一项研究中，日本神户大学的科学家们开发了一种新型CRISPR系统，可对单个核苷酸进行修改，实现更精准的基因编辑。
8月4日，发表在《科学》（Science）杂志上的这项研究中，日本神户大学的Akihiko Kondo教授带领的科学家小组通过将一种被修饰过的Cas9酶与来源于七鳃鳗（sea lamprey）免疫系统中一种酶结合，找到了编辑单一DNA核苷酸的新方法。
简单来说，利用脱氨酶，研究人员创建了一种修改版的CRISPR/Cas9。这种新版本的系统能够避免有害的双链切割，最小化CRISPR/Cas9技术引入的附带突变（collateral mutation），并且，不需要添加DNA模板。 （文章详见--Science“力挺”Nature：新型“魔剪”CRISPR，仅“改写”单个核苷酸！）
Transl Psychiatry：CRISPR/cas9基因编辑技术成功修复癫痫致病突变基因
编码Nav1.1通道α亚基的SCN1A基因发生突变，可导致具有各种临床表型的癫痫，这与通道功能缺失或功能获得的对比效果有关。近期，来自中国科技大学、中科院广州生物医药与健康研究院、广州医科大学第二附属医院和中南大学的研究人员采用基因编辑乳房所以成功修复人类iPSCs细胞中癫痫有关的基因突变。在这项研究中，研究人员将近年来迅猛发展的基因组编辑技术与iPSC来源的模型结合起来，纠正了癫痫患者iPSC中的致病突变。
在这项研究中，研究人员将CRISPR/Cas9和TALEN介导的基因编辑技术，应用于iPSC为基础的疾病模型，来探讨SCN1A功能性缺失突变所致的癫痫发病机制。通过利用CRISPR/Cas9对iPSC衍生的神经元中的GABA能神经元亚型进行荧光标记，研究人员首次对表达SCN1A的神经亚型进行了电生理学研究，并监测了抑制性和兴奋性类型的突触后活动。
研究人员发现，突变c.a5768G，可导致外源性转染系统中没有Nav1.1流，不仅影响Nav电流量的性质，而且也影响表达Nav1.1的GABA能神经元的Nav激活。Nav的两个变化，进一步减少了幅度，并增强了患者来源的GABA能神经元的动作电位阈值，导致患者来源的神经元网络中的自发性抑制性突触后电流（sIPSCs）减弱。
虽然自发的兴奋性突触后电流（sEPSCs）变化不明显，但是，当进一步分析sIPSCs和sEPSCs的频率之后，研究人员发现，整个突触后活动从抑制为主的状态转化为患者来源的神经元网络的激发态，这表明，仅仅sIPSCs的变化就足以显著逆转自发性突触后活动的兴奋性水平。
总之，这些研究结果填补了我们对于“SCN1A突变对转染外源性细胞的影响和对表达nav1.1的神经元的影响之间的关系”的认识上的空白，并揭示了SCN1A功能缺失突变所致的癫痫发生的根本生理学机制。
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#CRISPR#
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这个研究好火啊！！！！！
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