从病例谈难治性痛风的治疗

　　难治性痛风是指，在急性痛风性关节炎反复发作数年后，出现慢性多发性、破坏性关节炎伴痛风石形成和（或）尿酸性肾结石，常规量降尿酸药难以使血尿酸达标的痛风。

　　在美国约610万例痛风患者中，难治者约有5万例左右，我国难治性痛风患者数量可能更多。难治性痛风治疗相对困难，下面通过两个难治性痛风的病例分析该病的治疗原则。

　　病例1

　　患者男，59岁，因多关节痛8年，加重2个月入院。

　　8年前，患者突发右第一跖趾关节红肿热痛，后逐渐累及左第一跖趾关节、双踝、双膝、双腕关节，间歇期无不适。外院查尿酸增高，血沉波动在94～122 mm/h，关节穿刺液可见痛风结晶，诊断为痛风石性痛风。

　　4年前，患者再发多关节疼痛，使用秋水仙碱及非类固醇类抗炎药（NSAID）效果不佳，予以泼尼松20 mg/d治疗后疼痛缓解；随后予以别嘌醇治疗，因过敏综合征而停用，丙磺舒500 mg bid 治疗效果不明显，因肾结石而停用。

　　2个月前，患者多关节肿痛发作频繁，服用泼尼松20 mg/d，仍有发作，为进一步诊治入院。

　　既往史 患高血压、糖尿病、慢性淋巴细胞性甲状腺炎 。

　　入院查体 库欣貌，双手、肘、双膝、双足有大量硬性皮下结节，心肺及腹部查体未见异常，双手、双踝及双足多个跖趾关节肿胀压痛，皮肤无充血破溃。

　　辅助检查 尿酸606 μmol/L，肌酐380 μmol/L。

　　X片检查 双手、双膝、双踝、双足穿凿样改变。

　　入院后予以口服秋水仙碱，关节腔注射氟羟泼尼松龙，泼尼松口服40 mg/d，关节症状稍有减轻。出院后患者自行将激素加量至100 mg/d，仍有多关节滑膜炎症，遂再次入院治疗。

　　治疗及转归 在此次住院治疗过程中，当激素从50 mg/d减至20 mg/d时，患者再次出现双足、双膝、双肘及左侧肩锁的急性痛风发作。试予以阿那白滞素（100 mg，tid）皮下注射后，患者症状很快缓解，激素用量减至15 mg/d；一周后痛风复发，再次予以阿那白滞素（100 mg，qid）皮下注射治疗一周，患者关节疼痛迅速缓解。出院后8个月，患者痛风未再复发，血沉降至11 mm/h，激素减量至7.5 mg/d。

　　病例2

　　患者女，87岁。因多关节肿痛4年，皮下硬性结节1年入院。

　　4 年前，患者开始出现双足第一跖趾关节、双腕关节及多发手关节疼痛，每月均有发作，患者生活不能自理。

　　2年前，患者开始接受别嘌醇治疗，但因过敏而停用，接受苯溴马隆50 mg qd治疗无效，尿酸长期维持在500 μmol/L以上。

　　1年前，患者开始出现双手远端指间关节及双足第一跖趾关节皮下结节，质硬，肾功能恶化，估计的肾小球滤过率（eGFR） 降至30 ml/min。

　　既往史 高血压、糖尿病及永久性房颤。

　　体格检查 平车推入病房，血压160/80 mmHg，房颤率，心肺腹查体正常，双腕及双手远端指间关节畸形、压痛及功能障碍，可见大量痛风石。

　　辅助检查 疼痛视觉模拟评分（VAS）8～9分，尿酸717 μmol/L，肌酐218 μmol/L，C反应蛋白（CRP） 25mg/L。

　　手足X片 痛风性关节炎改变，多发关节破坏及痛风石形成。

　　治疗及转归 予非布索坦（80 mg/d）、泼尼松（10 mg qd）、秋水仙碱（0.5 mg qd）及小剂量布洛芬预防痛风急性复发。1周后，患者尿酸降至328 μmol/L，但出现痛风急性发作，临时予以麻醉药对症治疗。5个月后，患者痛风急性发作停止，痛风石开始溶解（上图），VAS评分降至2～3分，能独立行走1小时。

　　讨论

　　痛风治疗目的是控制痛风急性发作，降低尿酸，保持关节功能，预防和阻止肾功能不全及其他合并症。早期、及时和有效的降尿酸药物治疗可以阻止关节损害加重，这对改善预后、提高患者生存质量有重要意义。

　　难治性痛风急性发作的治疗

　　难治性痛风急性发作的一线治疗药物主要为NSAID、秋水仙碱和激素，二线药物为阿片类麻醉药及抗白介素-1或抗肿瘤坏死因子（TNF）α制剂。

　　多数难治性痛风石性痛风经一线药物能控制急性发作。对于痛风急性发作频繁的患者（如病例1），经过上述一线药物治疗仍不缓解或使用一线药物不能耐受（除激素依赖者外，长期使用激素导致体重增加、血糖难以控制），可参照病例1采用抗白介素-1。研究显示，抗白介素-1能迅速减轻关节发作带来的痛苦，有效促进病情缓解，但抗白介素-1昂贵，不能作为普通患者的常规治疗。

　　有学者研究发现，对于常规药物治疗反应不佳的难治性痛风患者的痛风急性发作， 抗TNFα制剂也能达到有效缓解。但同样，这种治疗的价格较贵，并有一定风险，一定要严格把握适应证。

　　此外，联合外用药物如青鹏膏或双氯芬酸乳胶剂等也有助于辅助镇痛。

　　难治性痛风的降尿酸治疗

　　别嘌醇脱敏疗法

　　别嘌醇能有效抑制尿酸合成，病例1和病例2均出现了别嘌醇过敏，但用别嘌醇出现轻度过敏并不是使用别嘌醇的绝对禁忌，可采用标准的脱敏疗法：起始剂量为50 μg/d，每隔3天增至100 μg、200 μg、500 μg、1 mg、5 mg、10 mg、25 mg,最终根据血尿酸和肾功能进行增减。

　　对于年老体弱、有肾功受损及有较广泛皮疹者，可采用改良的别嘌醇脱敏法：起始（10～25） μg/d，每5～10天增量1次。如再次过敏，立即停药，消退后再予原来耐受量的一半，增量间隔延长。

　　增加别嘌醇剂量

　　临床上使用别嘌醇的常规剂量为300 mg/d，但多数研究显示，长期中低剂量别嘌醇并不能降低致死性过敏综合征的发生，且降尿酸疗效不佳 。

　　近来研究显示，高剂量别嘌醇疗效明显，剂量增加而不良反应并未增加，超过按内生肌酐清除率（Ccr）调整量的别嘌醇也是安全有效的。

　　别嘌醇从低剂量（50～100） mg/d起始用药，能降低致死性过敏综合征的风险，而后再逐步增加剂量，但最高剂量为（800~900） mg/d 。

　　应用新型降尿酸药

　　不少难治性痛风患者对传统降尿酸药过敏、无效或不能耐受，只能寻求其他新型降尿酸药的治疗。

　　抑制尿酸合成新药 非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，其降尿酸作用显著强于别嘌醇，且极少出现致死性过敏综合征，尤适用于有肾功能不全、对促尿酸排泄药有禁忌及别嘌醇过敏或不耐受的痛风患者。病例2使用非布索坦尿酸明显下降，痛风石迅速溶解。

　　第二代促尿酸排泄药（尿酸转运蛋白1抑制剂RDEA594） 该药的突出特点是肝毒性很小，其疗效与别嘌醇相当，对轻中度肾功不全者有效，诱发肾结石风险极低，无严重不良反应事件。

　　促进尿酸分解新药（普瑞凯希） 该药降尿酸和溶解痛风石的速度快，可用于传统降尿酸治疗无效的成年难治性痛风患者，遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症患者禁用，充血性心衰患者慎用。但价格昂贵、输液反应和使用初期痛风频繁发作限制了该药的广泛应用。

　　联合用药

　　对于单一用药无效或疗效不佳的患者，可通过联合用药提高降尿酸效果。

　　联合用药的方式主要为促进尿酸排泄药与抑制尿酸合成药间的联合，如别嘌醇[（200～600） mg/d]分别与苯溴马隆（100 mg/d）、丙磺舒（0.5 g/d）或RDEA594[200~600） mg/d]的联合降尿酸作用均明显优于单用别嘌醇，RDEA594（600 mg/d）与非布索坦[（40～80） mg/d]联合降尿酸作用也明显优于单用非布索坦。

　　两种抑制尿酸合成药也可联合，与单用别嘌醇相比，别嘌醇[（100～300） mg/d]与嘌呤腺苷磷酸化酶抑制剂BCX4208[（20～80） mg/d]联用使更多痛风患者的尿酸水平达标，达标率随两种药物剂量的增加而增加。

　　使用多作用降尿酸药 氯沙坦和非诺贝特分别在降压和降甘油三酯时，可使血尿酸降低15%～30%。阿托伐他汀在降血胆固醇时，也可使血尿酸降低6.4%～8.2%。卤芬酯和Arholofenate在降糖和降甘油三酯时，还通过促进尿酸排泄而使血尿酸降低15%~29%。如病例1和病例2患者合并高血压、高血脂及糖尿病，提倡用上述降尿酸作用相对较弱的“一箭双（三）雕”药。