注意！高同型半胱氨酸可能诱发这些妊娠期疾病！

同型半胱氨酸（Hcy）是必需氨基酸蛋氨酸和半胱氨酸转化过程中产生的一种含硫氨基酸。Hcy有四种代谢途径，分别是再甲基化途径、甲基化替代途径、转硫化途径和直接释放到细胞外液，并且需要维生素D、维生素B6、维生素B12及叶酸辅助代谢，若以上代谢路径异常，将引起Hcy积累。

与未孕女性相比，妊娠期妇女的Hcy值较低，具体正常值如下：孕16周前3.9~7.3 mmol/L，孕20~24周3.5~5.3 mmol/L，孕36周后3.3~7.5 mmol/L。

因此，孕期机体更易受到高水平Hcy的伤害。研究显示，血清高Hcy与冠状动脉功能障碍、动脉粥样硬化改变和血栓栓塞等心血管疾病的发生密切相关。

近年来研究证明，Hcy可能通过氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及血管损伤诱发复发性流产（PRL）、妊娠期高血压疾病（HDCP）、妊娠期糖尿病（GDM）等多种妊娠期疾病。

本文将从上述几个方面阐述Hcy对妊娠期疾病的具体致病机制，为后期的临床研究和疾病的预防提供依据。

一、Hcy与妊娠期高血压（HDCP）

HDCP是一组以水肿、高血压和蛋白尿为主要临床症状的疾病，通常发生于妊娠20周以后，严重影响妊娠期女性及胎儿的健康，在我国的患病率高达10%。

根据病情的严重程度，HDCP有妊娠期高血压（GH）、子痫前期（PE）、子痫、慢性高血压并发子痫前期及妊娠合并慢性高血压等五种。

其中PE的发病率为5%~8%，与胎儿生长受限、低出生体重及早产等有关。HDCP的病因机制复杂，外周血高Hcy主要通过3种途径参与HDCP的发生。

1.血管功能异常：

Hcy可以降低血管内皮生长因子（VEGF）的产生，抑制血管新生。Hcy还能通过甲基化或抑制抗氧化系统，促进细胞内钙离子蓄积，对血管内皮细胞（VECs）产生毒性作用，促进VECs凋亡；同时在炎症反应和氧化应激的作用下，刺激VECs产生缩血管物质内皮素（ET）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），抑制舒血管物质一氧化氮（NO）分泌，导致血管痉挛。

此外，Hcy通过激活平滑肌细胞内钙离子通路和促进平滑肌增殖及分化，导致平滑肌收缩和管壁增厚，升高血管收缩压，降低舒张压，造成高血压状态。

2.肾功能损伤：

生理情况下，Hcy相关酶类物质主要存在于肾脏，并经肾脏代谢。当肾功能受损时，酶类物质缺乏或活性降低，引起Hcy蓄积。高Hcy经炎症介质及氧化物，一方面损伤VECs和血管平滑肌，使血管痉挛，肾脏缺血；一方面通过免疫复合物沉积使血管通透性增加，出现蛋白尿等肾功能损伤症状，且尿蛋白与血压水平有关。

3.胎盘浅着床：

由于外周血Hcy抑制血管新生、影响血管功能、抑制绒毛外滋养细胞的侵袭，使子宫螺旋动脉的重塑受阻、胎盘着床较浅，导致在胚胎着床时由生理状态的低阻力高血容量变为病理性的高阻力高血容量，出现PE症状。

据报道，9~15 mmol/L水平的Hcy发生PE的风险会升高。一项回顾性研究表明，与对照组（4 418例）相比，孕11~13周血清Hcy 浓度较高的女性发生严重PE的风险升高1.12倍；重度PE组（44例）的孕妇和胎儿血清Hcy水平显著高于轻度PE组（103例）和对照组；表明高Hcy是妊娠前3个月发生重度PE的独立危险因素。

Maged等指出，妊娠前3月通过检测Hcy联合子宫动脉多普勒筛查对PE的预测具有较高价值，与单一指标相比，能显著提高预测PE的敏感性。生理情况下，机体通过产生抗氧化物如谷胱甘肽 (GSH)、超氧化物歧化酶 (SOD) 和过氧化氢酶 (CAT)来控制或减少活性氧簇（ROS）的产生。

一项横断面研究揭示，与对照组（100例）相比，GH（40例）和PE（60例）组外周血GSH、SOD和CAT显著降低，Hcy和MDA显著升高（P<0.05）；Hcy能抑制GSH和CTA的活性，升高丙二醛（MDA）的活性，且PE患者脂质过氧化的风险增加4.9倍。

Zhang等发现，健康组外周血炎症因子（Hcy、CRP、TNF-α和IL-6）水平明显低于GH组；GH组显著低于PE组，轻度PE组低于重度PE组（P<0.05）；NO随HDCP的严重程度显著降低（P<0.05）。由此可见，外周血Hcy是HDCP的独立危险因素，可作为孕前筛查的一项关键指标。

二、Hcy与妊娠期糖尿病（GDM）

GDM是指妊娠期间首次诊断出糖耐量异常的疾病，发生率高达20%。妊娠期女性因机体内分泌的改变，随孕周增加胰岛素的敏感性下降50%~60%，属于正常的生理变化，多数孕妇能耐受。

但在致病因素的诱导下，部分孕妇将出现GDM，引起羊水过多、胎儿窒息、巨大儿等不良结局；若致病因素持续存在，可在产后发展为2型糖尿病（T2DM）。

因此，GDM的病因机制备受学者重视，其中Hcy作为一种促炎介质和氧化因子，可能主要通过3种途径参与GDM的发生。

1.胰岛素抵抗（IR）：

外周血高Hcy通过使脂肪组织发生内质网氧化应激，导致脂肪组织对胰岛素的敏感性降低，诱发IR。其次，适量白介素-6（IL-6）能抑制白介素-1β（IL-1β）对胰岛β细胞的损伤作用，促进胰岛素分泌；过量则破坏胰岛β细胞的分泌功能。此外，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）能促进IL-6和超敏C反应蛋白（Hs-CRP）的产生，影响胰岛素信号通路，导致IR。

2.免疫反应：

当孕妇发生IR时，胰岛β细胞需要分泌更多的胰岛素，一方面需要在内质网（ER）形成胰岛素原，产生的活性氧会造成内质网氧化应激；另一方面过度的代谢量会涌入线粒体，发生线粒体氧化应激。

氧化应激能增强炎症因子及趋化因子如IL-1β、hs-CRP、IL-6和TNF-α及单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)产生，激活c-Jun N末端激酶通路促进巨噬细胞浸润，诱发IR并破坏胰岛β细胞功能，导致GDM。

3.循环障碍：

Hcy通过炎症与氧化应激，使脂质过氧化、血管痉挛、平滑肌增生、凝血/纤溶失衡，导致血管腔变小及微血栓形成，造成组织缺氧，加重GDM病变。另外，由于GDM患者的渗透性利尿，导致Hcy代谢相关物质过度排泄，造成Hcy蓄积，使Hcy与GDM形成恶性循环。

研究表明，血清Hcy水平与胰岛β细胞功能参数呈负相关，与胰岛素的分泌有着独立关联。一项病例对照研究揭示，与健康对照组（60例）相比，非肥胖GDM组（60例）血清Hcy水平在妊娠期3个不同阶段均显着升高（P < 0.05），且孕中期（14~28周）血清高Hcy是GDM的独立危险因素。

荟萃分析表明，与健康女性相比，GDM患者的外周血Hcy水平显着升高（P =0.0003），尤其是平均年龄≥ 30岁和孕中期，与前者研究结果一致。因此，Hcy也可以作为筛查及治疗GDM的一项可靠指标。

三、Hcy与复发性流产（PRL）

PRL定义为妊娠28周前发生≥3次的自然流产。育龄期女性PRL的发生率为2%~5%，给患者及家庭带来巨大的心理和精神创伤，也造成了经济压力。PRL的病因有多种，包括遗传、染色体异常、内分泌异常、免疫因素等。近年来，众多学者研究发现，外周血高Hcy可能通过4个方面影响PRL发生发展。

1.IR：

Hcy及其诱导的TNF-α、IL-6等炎症因子，可诱发IR和内分泌功能障碍。由IR诱发的高胰岛素血症通过降低甘蔗素和胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGF-BP1）的表达，破坏血管的完整性，影响胚胎着床。

胰岛素经缺氧诱导因子1-α(HIF1α)/磷脂酰肌醇3-激酶 (PI3K)途径促进蜕膜子宫内膜基质细胞中的蜕膜前动力蛋白-1(PROK1）表达，对子宫内膜基质细胞和滋养层的迁移产生抑制作用，使胚胎发育受阻，导致PRL。

2.胎盘功能障碍：

Hcy能诱导CD11B/CD18（CR3）的表达，CR3能介导中性粒细胞黏附于内皮细胞，造成胎盘VECs损伤。Hcy可以经氧化应激激活基质金属蛋白酶，使胶原蛋白积累，导致血管纤维化；同时可经氧化应激刺激血管内皮，减少NO的产生，促进ET和AngⅡ的分泌，影响VECs的舒缩功能，使蜕膜及绒毛膜营养缺失，胎盘功能降低。此外，Hcy还能刺激子宫平滑肌收缩，降低胚胎血供及胚胎植入率，导致PRL。

3.凝血异常：

凝血酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）是一种内源性纤维蛋白溶解抑制剂，与血脂异常和高胰岛素血症有关。高Hcy能促进PAI-1的表达，导致胎盘血管及绒毛膜血栓增多，影响滋养层的侵袭，使胚胎正常发育不良导致流产。

另外，高Hcy引起的炎症及氧化应激使VECs损伤，抑制蛋白C活性、提高血栓调节素表达，活化凝血因子V和 VIII，抑制抗凝血因子Ⅳ和Ⅲ，使白细胞迁移和血小板粘附，导致多发性胎盘梗塞，抑制蜕膜及绒毛膜血管的形成。

4.甲基化异常：高Hcy可干扰机体DNA和蛋白质的甲基化，诱发胚胎细胞凋亡。当滋养层细胞因高Hcy产生的毒性作用发生凋亡，使促性腺激素分泌不良，导致胚胎发育不良甚至流产。

Diao等对2 052例PRL患者和1 476名健康女性进行对照研究发现，与健康女性相比，PRL患者血浆和血清中的Hcy水平显著升高（P<0.05）。

一项荟萃分析揭示，PRL患者的血清Hcy水平显著高于对照组（P<0.05），且高血清Hcy水平可能是PRL的重要危险因素，可用作诊断复发性流产的非侵入性标志物。因此，及时检测妊娠期女性外周血Hcy的水平对减少PRL的发生有着重要意义。

四、Hcy与早产及新生儿体重低下

早产是指于孕28周以后到37周前的分娩，我国孕妇早产的患病率高达5%~12%。相对于正常新生儿，早产儿体重一般在1 000 g~2 500 g左右，各个器官的发育尚不成熟，死亡率较高，其病因复杂且尚不明确。因此，临床必须采取有效防治措施，减少早产儿及低出生体重儿的发病率。

有学者认为，Hcy引起早产及低出生体重发生的原因在于：

（1）血清高Hcy可以抑制甲基转移酶的活性，使子宫肌层的收缩更频繁且幅度较大，导致胎盘血管硬化和供血不足，诱发早产及胎儿发育低下。

（2）高Hcy可以通过炎症和氧化应激损伤胎盘VECs，促进血小板聚集和黏附，使微血栓形成；同时刺激血管平滑肌细胞增殖，使血管壁增厚，官腔变小，导致胎盘血管和绒毛毛细血管梗塞，蜕膜血管纤维素样坏死，胎盘灌注减少，导致早产及胎儿体重低下。

一项病例对照研究揭示，如果孕前Hcy水平≥12.4 μmol/L，早产的发生率将高出4倍（P<0.05）。Qiu等研究表明，与正常分娩（300例）相比，早产女性及新生儿（300例）血清Hcy显著升高（P<0.05），且母体血清中Hcy浓度与新生儿正相关。

学者对498名初产妇进行三阶段（孕6周~14周、24周~28周和分娩时）的研究发现，外周血Hcy与新生儿出生体重呈负相关（P< 0.05），且Hcy每增加一个单位会使胎儿体重降低33.3g。

五、总结

Hcy是蛋氨酸在代谢过程中的中间物质，当蛋氨酸出现代谢障碍将导致血清Hcy水平升高，造成机体不同程度的损伤。因孕期机体对外周血Hcy水平的改变更为敏感，所以高Hcy往往与妊娠期疾病密切相关。

由上述Hcy对妊娠期疾病的致病机制可见，外周血高水平Hcy可以通过氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及血管损伤诱导和促进HDCP、PRL及GDM等妊娠期疾病的发生发展；且这些疾病的致病机制存在多种相似且交叉路径，它们互相促进，互为结局，严重危害妊娠期女性及胎儿的身心健康。

因此，在孕前检查和孕期产检时应将Hcy作为一项重要的临床指标；此外，可以适时补充Hcy的代谢辅助物质如叶酸、维生素B12、维生素B6、维生素D，以降低妊娠期疾病及不良妊娠结局的发生。

文章来源：贺娟娟，刘阿慧，姜彦彪，等.同型半胱氨酸与妊娠期疾病的相关性研究进展[J].生殖医学杂志，2022,31(12):1752-1756.