Cell子刊：徐爱民/王存川发现中国肥胖人群非酒精性脂肪性肝炎风险分层强有力的血清学生物标志物

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的明确诊断目前依赖于侵入性和劳动密集型肝活检。

2023年11月1日，香港大学徐爱民及暨南大学王存川共同通讯在Cell Reports Medicine在线发表题为“Identification and multicentric validation of soluble CDCP1 as a robust serological biomarker for risk stratification of NASH in obese Chinese”的研究论文，该研究使用基于Olink的蛋白质组学方法，在238例肝脏活检的肥胖个体中发现可溶性CUB结构域蛋白1 (sCDCP1)是NASH的首选非侵入性生物标志物。sCDCP1的循环浓度和肝脏mRNA丰度在NASH患者中均显著升高，并与NASH的各项组织学特征密切相关。

在合并的多中心验证队列中，sCDCP1作为独立生物标志物诊断NASH的受试者工作特征下面积(AUROC)为0.838 (95%可信区间[CI] 0.789-0.887)，优于细胞角蛋白-18和其他无创检测。此外，sCDCP1与糖尿病、天冬氨酸转氨酶(AST)和性别联合建立的C-DAG模型准确地排除了NASH和纤维化性NASH(灰色地带<20%)。因此，基于sCDCP1的非侵入性检查可以潜在地用于筛查和早期诊断NASH，并排除低风险个体，以避免不必要的肝活检。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病，造成了重大的公共卫生负担。NAFLD的全球患病率在一般人群中约为32%，在肥胖人群中高达75%。虽然非酒精性脂肪肝(NAFL)的病程相对较好，但非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和晚期纤维化与肝脏不良结局密切相关，是肝移植的主要适应症。

此外，由于其在早期阶段基本上无症状(或轻微症状)，很大一部分患者直到疾病进展到更晚期和危及生命的阶段才被诊断出来此外，脂肪性肝炎的存在增加了与传统危险因素无关的心血管死亡率的发生率。因此，早期发现NASH高危患者对于及时干预和管理非常重要，特别是因为临床试验纳入标准都要求存在NASH，并且通常要求存在2期或更严重的纤维化。

迄今为止，肝活检的组织学评估仍然是诊断脂肪性肝炎和肝纤维化分期的金标准。然而，活检的缺点，如取样误差、高成本、侵入性、手术相关并发症、耗时和观察者之间的可变性等，限制了其常规应用。尽管最近取得了进展，但基于成像的诊断工具，如超声和磁共振成像(MRI)，主要用于检测肝脏脂肪变性和纤维化，但不能可靠地区分NASH患者和NAFL患者。最近开发了一种基于MRI的评分系统，用于识别NASH和显著纤维化患者，但尚未在不同人群中进行外部验证，并且受到成本和可用性的限制。尽管许多循环生物标志物已被确定为潜在的NASH诊断，但其特异性、可重复性和准确性仍有待于在独立肝脏活检证实的NAFLD队列中得到证实。

机理模式图（图源自Cell Reports Medicine）

为了寻找新的NASH相关的血清学生物标志物，研究人员利用基于接近延伸法的Olink平台，对具有该疾病完整组织学谱的肝活检证实的NAFLD队列进行了无偏定量蛋白质组学分析，并确定了可溶性CUB结构域蛋白1 (sCDCP1)作为区分NASH患者与NAFL患者和正常肝脏患者的首选候选物。随后，作者开发了一种高度特异性和敏感性的免疫测定法，用于定量人类sCDCP1，并在中国多个不同临床中心收集的活检证实的NAFLD队列中验证了其诊断性能。

总之，该研究表明sCDCP1与NASH的活性相关，并且基于sCDCP1的算法在NASH的早期诊断和风险分层方面优于CK18。这些数据支持使用sCDCP1和C-DAG模型作为易于实施的工具来识别有资格纳入临床试验的NASH患者，并避免对低风险个体进行不必要的肝活检。