Nature：K-RAS突变可能是癌症对靶向治疗耐药、复发根源
2012-06-17 范泽玲 生物谷
利用人造蛋白的靶向性癌症细胞疗法只能够在治疗的头几个月显著缩小许多的肿瘤，来自美国约翰霍普金斯大学的科学家们在一项新研究中揭示了癌细胞往往会产生抗药性，治疗不再发挥作用及癌症复发的原因。相关论文发布在6月13日的《自然》（Nature）杂志上。（文献阅读：The molecular evolution of
利用人造蛋白的靶向性癌症细胞疗法只能够在治疗的头几个月显著缩小许多的肿瘤，来自美国约翰霍普金斯大学的科学家们在一项新研究中揭示了癌细胞往往会产生抗药性，治疗不再发挥作用及癌症复发的原因。相关论文发布在6月13日的《自然》（Nature）杂志上。（文献阅读：The molecular evolution of acquired resistance to targeted EGFR blockade in colorectal cancers）
在这项针对28位接受帕尼单抗（panitumumab）治疗的晚期结肠癌患者的研究中，约翰霍普金斯大学凯莫癌症中心的研究小组报告称在治疗5-7个月后耐药肿瘤细胞突变似乎出现在了患者的血液中，而早在治疗前低水平的这些突变就存在于几乎所有的肿瘤中，使得癌症注定要复发。
约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授Luis Diaz说：“这些耐药突变是随癌细胞分裂随机发生的，以致肿瘤总是包含成千上万的耐药细胞。这些研究结果可能适应于所有靶向性的癌症治疗。”
霍华德休斯医学研究所研究员、约翰霍普金斯Ludwig中心教授及共同负责人Bert Vogelstein博士说：“最好的治愈机会是在肿瘤还很小之时，然而当癌症进入晚期时，我们的研究量化了用单一药剂靶向治疗获得治愈的概率。结果表明利用单一靶向药物来长期缓解晚期癌症是几乎不可能实现的。”
约翰霍普金斯大学的研究人员分析了来自28名晚期结肠癌患者的血液样本。这些患者参与了一项帕尼单抗的临床试验。帕尼单抗是能够靶向癌细胞至关重要的生长信号通路的一类新型开发中单克隆抗体的一员。就帕尼单抗来说，它靶向的是一种称为EGFR的生长因子受体。肿瘤中具有正常KRAS基因拷贝的患者最有可能对这一药物产生反应。
在该研究的28名患者中有24个肿瘤中包含正常KRAS基因拷贝，四个有KRAS突变的患者作为对照组。在治疗前几治疗过程中每隔4周，研究人员抽取一次患者的血液样本，总共进行了169次抽血。
根据研究人员所说，几乎所有的癌症都脱落DNA物质进入到了血流中，提供了简单的方法收集手术活检通常无法到达的病变的分子证据。“确定血液中的肿瘤DNA量采用的是与检测HIV病毒量相似的方法，”Diaz说。
科学家们发现原来携带正常KRAS基因的24名患者中有9人（38%）在治疗5-7个月内血液中可检测到KRAS突变。3位患者检测到KRAS突变后，成像扫描显示了转移性肿瘤生长。随后，他们与哈佛大学的Martin Nowak研究团队展开合作，利用数学模型计算了KRAS可能的起源时间。Nowak和同事们确定在用帕尼单抗治疗前KRAS突变就已经存在。
“治疗开始时突变不存在的概率是极其低的，”Vogelstein说。这使得研究人员得出结论：耐药性形成是一个既成事实。癌症复发的时间只不过是由携带突变基因的癌细胞增殖时间来决定。
研究小组表示联合治疗是更长期缓解的最好的机会。“好的消息是癌症中只有有限数量的信号通路出现了错误，因此开发出可用于大量患者的少数药物应该是有可能的，”Vogelstein说。
在这项针对28位接受帕尼单抗（panitumumab）治疗的晚期结肠癌患者的研究中，约翰霍普金斯大学凯莫癌症中心的研究小组报告称在治疗5-7个月后耐药肿瘤细胞突变似乎出现在了患者的血液中，而早在治疗前低水平的这些突变就存在于几乎所有的肿瘤中，使得癌症注定要复发。
约翰霍普金斯大学肿瘤学副教授Luis Diaz说：“这些耐药突变是随癌细胞分裂随机发生的，以致肿瘤总是包含成千上万的耐药细胞。这些研究结果可能适应于所有靶向性的癌症治疗。”
霍华德休斯医学研究所研究员、约翰霍普金斯Ludwig中心教授及共同负责人Bert Vogelstein博士说：“最好的治愈机会是在肿瘤还很小之时，然而当癌症进入晚期时，我们的研究量化了用单一药剂靶向治疗获得治愈的概率。结果表明利用单一靶向药物来长期缓解晚期癌症是几乎不可能实现的。”
约翰霍普金斯大学的研究人员分析了来自28名晚期结肠癌患者的血液样本。这些患者参与了一项帕尼单抗的临床试验。帕尼单抗是能够靶向癌细胞至关重要的生长信号通路的一类新型开发中单克隆抗体的一员。就帕尼单抗来说，它靶向的是一种称为EGFR的生长因子受体。肿瘤中具有正常KRAS基因拷贝的患者最有可能对这一药物产生反应。
在该研究的28名患者中有24个肿瘤中包含正常KRAS基因拷贝，四个有KRAS突变的患者作为对照组。在治疗前几治疗过程中每隔4周，研究人员抽取一次患者的血液样本，总共进行了169次抽血。
根据研究人员所说，几乎所有的癌症都脱落DNA物质进入到了血流中，提供了简单的方法收集手术活检通常无法到达的病变的分子证据。“确定血液中的肿瘤DNA量采用的是与检测HIV病毒量相似的方法，”Diaz说。
科学家们发现原来携带正常KRAS基因的24名患者中有9人（38%）在治疗5-7个月内血液中可检测到KRAS突变。3位患者检测到KRAS突变后，成像扫描显示了转移性肿瘤生长。随后，他们与哈佛大学的Martin Nowak研究团队展开合作，利用数学模型计算了KRAS可能的起源时间。Nowak和同事们确定在用帕尼单抗治疗前KRAS突变就已经存在。
“治疗开始时突变不存在的概率是极其低的，”Vogelstein说。这使得研究人员得出结论：耐药性形成是一个既成事实。癌症复发的时间只不过是由携带突变基因的癌细胞增殖时间来决定。
研究小组表示联合治疗是更长期缓解的最好的机会。“好的消息是癌症中只有有限数量的信号通路出现了错误，因此开发出可用于大量患者的少数药物应该是有可能的，”Vogelstein说。
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