盘点：近期卵巢癌重要研究进展汇总

【1】Vistusertib联合紫杉醇治疗高级别浆液性卵巢癌及鳞状非小细胞肺癌

有学者认为在接受紫杉醇的患者中使用双效m-TORC1/2抑制剂抑制p-S6K信号传导可以改善这些患者的预后。ANN ONCOL近期发表了一篇文章研究这一问题。在剂量递增试验中，患者每周接受紫杉醇（80 mg/m2）治疗，共6/7周，同时接受两种间歇性的vistusertib治疗方案（从紫杉醇当天开始给药）：方案A为vistusertib每周连续3天给药（ 3/7天）和方案B为vistusertib每周连续2天给药（2/7天）。推荐II期试验剂量（RP2D）确定后，分别在25和40名高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）及鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者进行拓展队列研究。最终剂量递增队列纳入了22名晚期实体瘤患者。研究结果表明，方案A的剂量限制性毒性是疲劳和粘膜炎，方案B的剂量限制性毒性为皮疹。根据药物毒性，药代动力学（PK）和药效学（PD）评估，RP2D确定为紫杉醇80 mg/m 2联合vistusertib50mg bd 3/7天，持续6/7周。在HGSOC拓展队列中，RECIST和GCIG CA125判断的缓解率分别为13/25（52％）和16/25（64％），中位无进展生存期（mPFS）为5.8个月。在SqNSCLC拓展队列中RP2D耐受性较差，但是vistusertib剂量减少至25 mg bd后，药物毒性可控。该组的RECIST反应率为8/23（35％），mPFS为5.8个月。该I期试验表明vistusertib联合紫杉醇治疗HGSOC和SqNSCLC患者具有活性且耐受性良好。

【2】卵巢癌的基因拷贝数特征和突变过程

驱动人类癌症中拷贝数变化的离散突变过程不易从全基因组测序数据中识别出来。这对于癌症精准医学的发展提出了重大挑战。以下这些癌症主要受拷贝数变化的影响，包括高级别浆液性卵巢癌（HGSOC），食道癌，非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌。这些肿瘤具有低频率的复发性致癌突变，很少复发的拷贝数改变，和高度复杂的基因组谱。拷贝数畸变的基因组复杂性阻止了卵巢癌的有效分子分层。为了解释这种复杂性，最近，来自英国剑桥研究所癌症研究所的研究人员从117个高级浆液性卵巢癌（HGSOC）病例的浅层全基因组测序中得到了拷贝数特征，这些病例在527个独立病例中得到验证。研究人员表示，HGSOC包含由多个突变过程塑造的连续体基因组，这导致已知的基因组畸变模式。诊断时的拷贝数特征可以预测总体存活率和铂抗性复发的概率。这些特征的测量为选择针对多个突变过程的组合治疗提供了合理的框架。

【3】叶酸受体抗原肽疫苗在乳腺癌和卵巢癌患者中可以诱导免疫

叶酸受体（FR）在几种肿瘤中过表达。在患者中发现了针对叶酸受体的内源性免疫，使得通过疫苗或其他免疫治疗靶向叶酸受体成为可能。CD4辅助性T细胞在免疫发展过程中至关重要，既往研究证实其在预防复发方面有重要意义。来源于人叶酸受体的HLA-Ⅱ类表位可以诱导出覆盖范围较大的抗原表位池，在增强抗原特异性免疫反应方面均有潜在意义。近期，一项Ⅰ期临床试验验证这一疫苗的安全性和免疫原性，研究纳入的患者为完成了常规治疗的卵巢癌或乳腺癌患者。患者初始接受低剂量的环磷酰胺治疗，然后接受6次疫苗治疗，每个月一次。在接受疫苗期间及1年后检测其免疫及安全性。研究结果表明，疫苗在所有患者中均耐受良好。疫苗在超过90%的患者中会增强免疫。叶酸受体T细胞反应在疫苗治疗期间逐渐发展，中位时间5个月时达到最强的免疫效果。尽管免疫效果发展较慢，但是反应持续时间至少为12个月。表明增强靶向叶酸受体肿瘤抗原的免疫是安全的，已研究出的疫苗在绝大部分肿瘤表达叶酸受体的患者中均有治疗效果。

【4】Siamab制药宣布ST1抗体治疗卵巢癌的积极数据

Siamab制药是一家开发新型聚糖靶向癌症治疗药物的生物制药公司，近日宣布在多种卵巢癌模型中，其ST1抗体药物偶联物（ADC）显示出阳性临床前数据。Siamab的ST1-ADC主要针对Sialyl-Tn（STn），STn是一种与肿瘤相关的碳水化合物抗原（TACA），在卵巢和其他实体肿瘤中表达，与转移性疾病、预后不良、化学抗性和患者总体存活率降低有关。该研究证明了Siamab的人源化ST1-ADC为卵巢癌的潜在治疗提供了一种新的聚糖特异性靶向机制，这些数据在同行评审期刊PLOS ONE上在线发表。这篇新论文公布了最近发现的小鼠患者异种移植物（PDX）的重要发现。该药物在多种PDX模型中均有效且耐受性良好且无显著毒性。STn对恶性组织的已知特异性，人源化ST1抗体治疗剂的高亲和力为表达STn卵巢肿瘤患者的提供了潜在的治疗选择。

【5】顺铂耐药的卵巢癌中存在有丝分裂退出异常

顺铂获得性耐药是成功治疗各种癌症的主要障碍。了解顺铂耐药肿瘤细胞特有的有丝分裂机制可为开发靶向有丝分裂的新型疗法提供基础。CLIN CANCER RES近期发表了一篇文章研究这一问题。使用原发性上皮性卵巢癌（EOC）患者来源的肿瘤细胞建立顺铂耐药模型，研究顺铂耐药细胞中有丝分裂退出的机制。结果表明，长期顺铂治疗在诱导有丝分裂退出易感性中起到了意想不到的作用，其特征是纺锤体检查点活性增加以及在顺铂耐药状态下的 APC/C功能障碍。在体内和体外实验中，PLK1阻滞降低了顺铂耐药细胞的存活，并且在这些细胞中增强了纺锤体检查点反应。APC/C CDC20阻滞增加了对PLK1抑制的敏感性，进一步证实顺铂耐药细胞中存在APC/C功能障碍。此外，作者还发现volasertib（PLK1抑制剂）耐药是由于细胞持续低表达PLK1。顺铂耐药细胞中持续的PLK1下调诱导volasertib耐药。该研究为顺铂耐药状态下APC/C功能障碍提供了证据，理解顺铂耐药状态下的APC/C功能可为开发新的疗法提供基础，以根除顺铂耐药癌细胞。结果还表明，PLK1下调可能是肿瘤PLK1靶向治疗的耐药性基础。