【综述】动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和迟发性脑缺血早期识别方法的研究现状

摘要:动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是神经外科常见危重疾病,容易并发脑血管痉挛和迟发性脑缺血,导致较高的病死率｡目前对上述两种并发症的早期识别尚缺乏客观､具体的医学方法｡作者对目前关注较多的aSAH后脑血管痉挛和迟发性脑缺血早期识别方法进行了总结,并与当前的临床实践相联系,以期为高风险患者早期识别与干预提供参考,进而改善患者神经功能预后｡

动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid  hemorrhage,aSAH)是神经外科常见的急危重症,全球范围内总发病率为6.1/10万人年｡目前临床上对aSAH的治疗以早期栓塞或夹闭动脉瘤为主,辅以抗血管痉挛治疗,虽然再出血等恶性事件发生率明显下降,但并未显著降低aSAH患者的病死率,且未能显著改善患者神经功能障碍｡脑血管痉挛(cerebral  vasospasm, CVS)和迟发性脑缺血(delayedcerebral ischemia, DCI)是aSAH患者神经功能预后较差及病死率高的重要原因｡

CVS的本质是脑血管异常收缩导致的管腔狭窄,70%的蛛网膜下腔出血(SAH)患者在发病后第3天开始出现CVS,发病第7~8天CVS发生率达到高峰,但CVS也可能更早发生,甚至在SAH发病时出现,从而导致认知功能障碍等不良预后｡约30%的aSAH患者在发病后第4~10天发生DCI,CVS是DCI发生的关键因素,但仅预防CVS并不能降低DCI的发生率｡DCI是指由脑缺血引起的新的神经功能损害或格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分下降至少2分且持续时间超过1h,或除缺血或梗死外无其他可解释的(如局灶性癫痫､再出血等)引起的病变,并排除手术相关的梗死｡《重症动脉瘤性蛛网膜下腔出血管理专家共识(2023)》将Hunt-Hess分级Ⅲ级及以上定义为重症aSAH｡临床医师每日评估GCS评分对轻症aSAH患者具有积极作用,但对重症患者的意义并不明显,目前DCI诊断具有滞后性,且为排除性诊断,病死率高达30%｡

笔者总结分析了现有的CVS和DCI早期识别方法及研究现状,以期为早期､高效识别CVS和DCI高风险患者､实施干预措施提供参考,从而改善aSAH患者神经功能预后｡

1 影像学方法

1.1 CT血管成像(CTA)和CT灌注(CT perfusion,CTP)成像

CTA是评估头颈部血管相关病变的重要方法｡Nguyen等研究结果表明,aSAH后4~8dCTA出现中､重度(管腔缩窄率≥34%)大血管[颈内动脉､大脑中动脉(MCA)M1或M2节段､大脑前动脉A1或A2节段､大脑后动脉P1或P2节段､基底动脉或椎动脉]痉挛是DCI发生的独立危险因素(OR=10.26,95% CI:1.69 ~ 62.24,P=0.011)｡van der Harst等研究通过CTA血管痉挛评分预测aSAH患者DCI的发生率并评估功能预后,该评分为17条重要动脉节段的CVS评分总和,无痉挛为0分,轻度(管腔狭窄率<50%)为1分;重度(管腔狭窄率>50%)为2分;结果显示,发病第5天CTA血管痉挛评分预测DCI发生率的特异度和敏感度较高,受试者工作特征曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.89(95% CI:0.79~0.99),最佳界值为8分｡但CTA仅能反映大血管病变,对远端血管病变并不敏感,且有文献报道,脑缺血部位与痉挛血管的分布范围并不完全相同｡

CTP可反映脑组织灌注状态｡平均通过时间(mean transient time, MTT)是对比剂由颅内动脉侧至静脉侧所需时间的平均值,是定义卒中患者缺血事件最敏感和特异的指标｡Cremers等研究显示,当aSAH患者脑血流量在25.0~36.3ml·100g-1·min-1(敏感度为73%~78%,特异度为63%~76%),同时MTT在5.0~6.5s(敏感度为70%~72%,特异度为70%~81%)时可诊断DCI｡Malinova等研究纳入的324例aSAH患者,通过入院CT或发病第3天CTP确定危险血管区域(周围血液较多和灌注不足的血管区域),56例发生了DCI的患者中82%(46/56)通过CTP检测到早期灌注不足,其中85%(39/46)的患者在CTP检测的危险血管区域内发生了梗死,45%(25/56)的患者通过入院CT显示的蛛网膜下腔血液分布确定了危险血管区域;与仅CTP检测相比,将CTP与入院CT蛛网膜下腔血液分布相结合识别DCI危险血管区域的敏感度增加(分别为64%､45%),阳性预测值及阴性预测值均增加(阳性预测值分别为58%､48%;阴性预测值分别为92%､89%)｡

1.2 DSA

DSA是诊断颅内动脉瘤及血管痉挛的“金标准”｡基于DSA的颜色编码分析软件iFlow (Siemens Healthineers,德国)可在初始血管造影中检测aSAH患者早期的脑血流动力学变化,并与手术同时进行,患者无需等待,也无需承受额外的辐射剂量｡iFlow对原始数据(对比剂注射剂量､注射速度及采集速率等)进行颜色编码,获得对比剂在血管内流动全过程的彩色血流图像,在彩色血流图像中选取目标区域作为感兴趣区域,获取该区域内的时间-对比剂强度数据,再利用Matlab(MathWorks,美国)模拟时间-对比剂强度数据,获得时间-密度曲线｡即利用iFlow将脑血流信息转化为定量时间-密度曲线,进一步分析时间-密度曲线数据获得峰值时间､MTT､半高全宽等血流动力学参数,从而在术中及时检测患者早期的微循环血流动力学变化｡Burkhardt等对aSAH患者CVS发生前的血流动力学变化进行研究,结果显示,与无CVS的患者相比,发生CVS患者初次DSA显示其大脑前动脉A2段(4.074s比4.657s,P=0.036)､MCAM1段(3.787s比4.126s,P=0.045)和M3段(4.356s比4.657s,P=0.045)的平均峰值时间较短,颈内动脉至大脑前动脉A2段的平均MTT值缩短(0.999s比1.290s,P=0.026)｡这表明,干预前DSA检测的血流动力学变化或可预测CVS的发生并进行定量评估｡半高全宽可反映一定脑区内对比剂强度从最高值减少到一半所需的时间,间接反映血液流经组织的时间,其变化与疾病严重程度显著相关｡有研究显示,入院时世界神经外科联盟(World Federation of  Neurological Surgery, WFNS)分级､Hunt-Hess分级及改良Fisher分级越高半高全宽越长,半高全宽的大幅延长表明微循环损伤可能更严重,是aSAH患者早期(入院72h内)病情加重及出院时神经功能缺损[改良Rankin量表(mRS)评分3~6分]的独立危险因素(OR=17.56,95% CI:1.13~272.03,P=0.04)｡iFlow作为DSA的有益补充,可为早期识别CVS和DCI提供新的检测方法,有利于临床医师早期发现并干预治疗,从而改善患者神经功能预后｡

1.3 磁共振血管成像(MRA)

MRA是常用的脑血管成像方法之一,减影MRA可通过消除出血引起的高信号检测远端分支小血管痉挛,其准确率接近于DSA,但该技术所需时间较长,且存在因患者移动导致图像错位的潜在不足｡Takano等研究表明,磁共振黑血成像技术可克服出血或动脉瘤夹导致的图像模糊,能够提供较好的大脑前动脉和MCA可视化效果,并描绘出血部位周围动静脉,有效评估幕上血管痉挛,但由于骨窗较厚,静脉结构分布相对密集,其对后颅窝血管的评估较为困难｡MRA有助于识别早期梗死和灌注不足的脑组织,但其耗时较长,空间分辨率和诊断效能低于CTA和DSA,可作为对比剂过敏患者的替代检查方法｡

2 床旁监测手段

2.1 经颅多普勒超声(TCD)

TCD可通过监测aSAH患者颅内主要动脉的血流动力学变化协助诊断CVS｡有研究表明,TCD检测aSAH患者MCA血管痉挛的敏感度高于大脑前动脉(分别为100%､50%),发病第3天或之前发生的MCA血流速度加快是DCI的重要预测因子(P=0.042)｡Gonzalez等研究显示,MCA血流速度>120cm/s诊断CVS的敏感度为69.2%,特异度为84.4%,准确率为81.1%;当Lindegaard指数(同侧MCA与颈内动脉平均流速的比值)>3.0时,诊断CVS的敏感度为76.9%,特异度为87.4%,准确率为85.0%;该团队开发了一种综合性指数———血管痉挛概率指数(vasospasm probability index, VPI),整合了TCD测得脑血流速度､床旁脑血流装置测得脑血流量､痉挛指数,其诊断CVS的总体准确率达92.9%｡Jabbarli等研究显示,与aSAH患者发病第8､9天接受血管内治疗相比,根据TCD检测结果予以早期(入院72h内)血管内治疗可降低aSAH患者DCI的发生率[20.8%(103/495)比29.0%(163/562), P=0.0001)]和随访6个月神经功能障碍[mRS评分>2分;44.0%(201/456)比50.6%(264/522),P=0.04]的发生率｡但TCD检查依赖于操作者的技术,有文献报道,TCD联合脑电监测具有协同作用,可更好地预测DCI｡

2.2 脑电图

脑电图可以敏感地反映脑血流量减少导致的代谢异常和神经元活动紊乱｡连续脑电图(continuous  electroencephalography,cEEG)可长时间､不间断监测患者的脑电变化｡通过cEEG(入院48h开始监测,平均持续时间5.2d)监测SAH患者,结果显示,当α波下降40%以上且持续时间超过5h或θ波下降40%以上且持续时间超过6h时,cEEG检测CVS敏感度为89%,特异度为77%,并能在TCD检测到CVS之前平均(2.3±3.3)d预测该并发症｡aSAH患者发病第3､5､6天cEEG出现癫痫样发作是DCI的显著预测因子(均P<0.05),新的或恶化的癫痫样发作引起的脑电警报与DCI相关,发病72h后出现的癫痫样脑电异常是DCI的独立预测因素(OR=20.4,95%CI:6.36~65.5,P<0.01)｡aSAH患者癫痫样发作常先于MCA的高血流速度出现,且二者均先于DCI发生,cEEG监测有助于检测无症状癫痫､亚临床癫痫发作或非惊厥性癫痫持续状态,对预测DCI的发生具有较高的敏感度(94.64%)和特异度(82.35%)｡Chen等研究将aSAH患者发病第3天或之前出现的癫痫样发作和TCD监测到的MCA高血流速度相结合预测DCI发生,其敏感度为76.09%,特异度为56.82%,优于仅MCA高血流速度(敏感度为27.45%,特异度为89.36%)和仅癫痫样发作(敏感度为66.00%,特异度为61.70%)对DCI的预测效能｡TCD和cEEG联合应用可能有助于提高对DCI预测的准确性,且可实施床旁检测,是有一定潜力的互补监测手段｡

2.3 近红外光谱(near-infrared  spectroscopy,NIRS)

NIRS通过监测局部脑组织氧饱和度(cerebral regional oxygen saturation, rSO₂)具体数值及时､准确反映脑组织中氧供需平衡状况｡Park等研究显示,发生DCI的aSAH患者,rSO₂水平在aSAH后第7~9天下降12.7%诊断DCI的敏感度为94.44%,特异度为70.59%｡但该研究样本量较少,结果还需进一步研究验证｡脑组织中氧的供需平衡是脑自动调节(在一定血压范围内调节脑血流量,以确保脑血供满足代谢需求)机制和平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)共同作用的结果,未来通过多模态监测或可更透彻地了解脑组织的病理､生理学改变｡

Montgomery等开发了一种基于NIRS技术,实时､连续监测脑自动调节状态的新方法,该方法通过整合rSO₂和MAP的变化确定脑自动调节下限,以反映脑自动调节状态;rSO₂和MAP同向变化表示脑自动调节状态正常,即脑供血满意,该方法可在1min内提供脑自动调节现状,实时反馈患者脑内状况｡另一项研究探讨了基于rSO₂的脑血管反应性指数COx(rSO₂和脑灌注压之间的相关性)和COx-a(rSO₂和动脉血压之间的相关性)对中､重度创伤性脑损伤患者预后的预测价值,结果显示,COx的界值为0.2时,对创伤性脑损伤患者的6个月良好预后(扩展GCS评分5~8分)和生存(χ2=6.11,P=0.0130; χ2=9.57,P=0.0020)有预测价值;COx-a界值为0.2对创伤性脑损伤患者6个月良好预后和生存(χ2=9.08,P= 0.0026;χ2=13.04,P<0.01)有预测价值,超过该界值可能代表总体脑血管反应功能障碍,提示CVS;此外,COx和COx-a超过-0.05的时间增长,可能会增加脑血管功能障碍发生风险｡aSAH患者早期脑自动调节失衡及脑血管反应性障碍是患者发生CVS和DCI的重要原因,未来有望通过以上方法监测患者早期脑自动调节状态或脑血管反应,进而调节MAP,保持适宜的脑灌注状态｡

3 生物标志物

3.1 外周血炎症标志物

全身免疫炎症反应通常发生在aSAH的早期阶段,一些炎症标志物与患者的病情严重程度及神经功能预后相关｡研究显示,入院时外周血淋巴细胞(OR=1.64,95% CI:1.04 ~ 2.05,P= 0.026)和单核细胞计数(OR=1.46,95% CI:1.04~2.65,P=0.036)升高是aSAH患者脑梗死和神经功能不良的预测因素｡复合炎症和免疫生物标志物———中性粒细胞与淋巴细胞比率(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)､血小板与淋巴细胞比率(platelet to lymphocyte ratio,PLR)､全身免疫炎症(systemic  immune-inflammation,SII)指数等预测aSAH患者的神经功能预后的效能优于单一指标｡

Giede-Jeppe等研究纳入319例aSAH患者,结果显示,入院时的NLR是aSAH患者神经功能预后不良(mRS评分3~6分)的重要预测因素(OR=1.014,95% CI:1.001~1.027,P=0.028),且功能结局不良的aSAH患者比例在NLR≥7.05的患者中为61.7%(82/133),显著高于在NLR<7.05患者中的46.6%(62/133), NLR预测CVS的敏感度为74.5%,特异度为69.3%｡Kula等研究显示,aSAH患者(96例)在发病第6､7､8､9､10､12和13天的NLR差异均有统计学意义(均P<0.05),其中发病第13天的NLR诊断CVS的敏感度最高(75.0%),NLR界值为7.7;而发病第6天的NLR诊断CVS的特异度最高(93.7%),NLR界值为12.2｡另一项研究显示,与入院时单一NLR或PLR相比[DCI发生:AUC分别为0.65(95%CI: 0.55~0.74,P=0.002)､0.68(95%CI: 0.60~0.76,P<0.01);神经功能预后不良:AUC分别为0.70(95%CI:0.63~0.77, P<0.01)､0.65(95% CI:0.58~0.72,P= 0.001)],组合NLR-PLR预测aSAH患者DCI发生(AUC为0.73,95%CI:0.66 ~ 0.81,P<0.01)和aSAH发生后3个月神经功能预后不良(mRS评分3~6分;AUC为0.76,95% CI:0.70~0.83,P<0.01)的价值更高,有助于早期､高效识别高风险患者｡

SII指数是整合了外周中性粒细胞､淋巴细胞及血小板计数的新型生物标志物｡研究表明,与未发生CVS的aSAH患者相比,CVS患者入院时SII指数升高,且在aSAH后约1周达到峰值,SII指数>1924预测CVS的敏感度为63.8%,特异度为64.9%｡Chen等研究显示,入院时SII指数≥1424是预测aSAH患者DCI发生的独立危险因素(OR=1.001,95% CI:1.001~1.002,P<0.01),敏感度为93.1%,特异度为68.1%｡

3.2 脑微透析(cerebral microdialysis,CMD)

CMD监测是一种监测脑代谢反应相关神经化学变化的微透析技术｡Tholance等研究显示,CMD中的乳酸/丙酮酸比值､乳酸/葡萄糖比值､葡萄糖及谷氨酸是预测aSAH患者发生DCI的良好生物标志物,其中葡萄糖和乳酸/葡萄糖比值的预测能力最好(AUC分别为0.94和0.97),葡萄糖<0.35mmol/L或乳酸/葡萄糖比值>7.5是预测DCI的最佳阈值,其中乳酸/葡萄糖比值>7.5具有100%的敏感度｡CMD为DCI检测提供新的视角,但作为有创监测手段,具有一定局限性,其监测结果取决于探头的位置,当探头置于距离梗死灶较远的位置时,则CMD监测效果较差,未来还需要更多的研究验证CMD监测的临床应用价值｡

3.3 脑脊液

SAH发生后,血液积聚在蛛网膜下腔,脑脊液中存在的多种炎症因子与CVS和神经功能缺损相关｡aSAH后脑脊液和外周血中的白细胞介素6(IL-6)水平均升高,aSAH患者发病第4~14天脑脊液中IL-6峰值水平与DCI显著相关(OR=1.029,95%CI:1.003 ~ 1.056,P= 0.028)｡aSAH后第3天患者脑脊液中IL-6水平为400ng/L时,其检测CVS的敏感度为90.00%,特异度为73.08%,阳性预测值为72.00%,有助于CVS早期诊断｡Zhang等研究显示,出现脑水肿症状的aSAH患者脑脊液中谷氨酸水平急剧升高,过量的谷氨酸引起兴奋毒性,其在破坏血-脑屏障功能方面发挥重要作用｡Jung等研究显示,脑脊液中过量谷氨酸与脑缺血及迟发缺血性神经功能缺损显著相关(P=0.04),但该研究样本量较小,且为回顾性研究,未来还需更多的前瞻性大型研究验证｡

4 评分量表

临床通常采用GCS评分､Hunt-Hess分级､WFNS分级､Fisher分级､改良Fisher分级评估aSAH患者病情严重程度｡de Rooij等研究显示,入院时的WFNS分级､CT显示的脑池和脑室内的血量以及年龄是DCI的最强预测因子,据此建立的预测模型可评估aSAH患者DCI发生风险(AUC为0.63,95%CI:0.57 ~ 0.69)｡de Oliveira Manoel等研究设计了一种结合WFNS分级和改良Fisher分级的VASOGRADE图表来预测DCI发生风险,该图表成分(WFNS分级､改良Fisher分级)经de Rooij等和Crobeddu等验证,结果显示,与VASOGRADE低风险患者[WFNS分级1~2级且改良Fisher分级1~2级;15%(55/373)]相比,中风险患者[WFNS分级1~3级且改良Fisher分级3~4级;19%(22/115)]有DCI风险增加的趋势(OR=1.31,95%CI:0.77~2.23),而高风险患者[WFNS分级4~5级;37%(75/205)]发生DCI的风险显著增加(OR=3.05,95%CI:2.07~4.50),VASOGRADE图表预测DCI发生风险的AUC为0.63(95%CI:0.58~0.68)｡

并发CVS和DCI是aSAH患者致死､致残率较高的直接原因,对高风险患者进行早期有效识别并干预至关重要｡结合影像学参数､床旁检测手段､炎症标志物的综合指数可能有利于提高早期识别重症aSAH患者发生CVS和DCI的准确率,但目前尚缺乏高质量研究证据,未来开展相关研究和试验,可有助于更好地了解CVS和DCI的发生､发展,进而改善aSAH患者预后｡