Circulation：华中科技大学夏家红/吴杰揭示肝脏调节移植心脏免疫反应的潜在机理

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PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin 9)主要由肝脏分泌，不仅是高脂血症和心血管疾病的治疗靶点，而且还涉及感染和肿瘤的免疫调节。然而，PCSK9和肝脏在心脏移植排斥反应(HTR)中的作用及其潜在机制尚不清楚。

2023年5月26日，华中科技大学夏家红及吴杰共同通讯在Circulation在线发表了题为“Immune Regulation of the Liver Through the PCSK9/CD36 Pathway During Heart Transplant Rejection”的研究论文，该研究显示小鼠和人类受体在HTR期间血清PCSK9水平较高。PCSK9消融术延长了同种异体心脏移植物的存活时间，减轻了移植物中炎症细胞的浸润和脾脏中同种异体反应性T细胞的扩增。接下来，研究结果证明PCSK9主要在受体肝脏中产生并显着上调，同时也表现出一系列信号通路的变化，包括肿瘤坏死因子α (TNF-α)和干扰素γ (IFN-γ)信号通路以及胆汁酸和脂肪酸代谢通路的变化。

在机制上发现，TNF-α和IFN-γ通过转录因子SREBP2(固醇调节元件结合蛋白2)协同促进PCSK9在肝细胞中的表达。此外，体外和体内研究表明，PCSK9抑制巨噬细胞CD36的表达和脂肪酸摄取，增强促炎表型，从而促进了它们促进供体反应性T细胞增殖和IFN-γ产生的能力。最后，该研究发现PCSK9消融对HTR的保护作用依赖于受体的CD36通路。总之，该研究揭示了HTR过程中肝脏通过PCSK9/CD36通路进行免疫调节的新机制，影响巨噬细胞的表型和功能，提示该通路的调节可能是预防HTR的潜在治疗靶点。

心脏移植是治疗难治性终末期心脏病最有效的方法。然而，器官排斥不可避免地发生在一小部分病例中，并且是患者生存的主要障碍。近年来，由于对手术技术、移植护理后供体/受体选择策略和免疫抑制的研究越来越多，心脏移植术后的生存率大幅提高，报道的1年生存率为90.3%，3年生存率为84.7%，5年生存率为79.6%。然而，心脏移植排斥反应是限制移植物长期存活的主要并发症，其特征是促炎巨噬细胞和效应T细胞大量浸润，并伴有心肌细胞损伤。以前的研究通常集中在免疫细胞上；然而，非免疫器官和相关分子在心脏移植排斥反应中的作用尚未明确。

PCSK9(蛋白转化酶subtilisin/kexin type 9)是蛋白转化酶家族的第九个成员；它主要在肝脏中表达，已被确定为导致高胆固醇血症的重要因素。当PCSK9分泌到循环系统时，低密度脂蛋白受体(LDLR)成为目标。肝细胞的胆固醇摄取能力因此降低，并伴有循环低密度脂蛋白胆固醇水平的上调。由于PCSK9的功能特点，它被认为是降低胆固醇水平和减少心血管事件的重要靶点。

最近的研究也报道了PCSK9抑制剂在心脏移植后降低高胆固醇血症患者的胆固醇水平是安全有效的。此外，越来越多的研究发现PCSK9具有促进动脉粥样硬化、加重败血症和病毒感染、调节肿瘤免疫等功能。此外，移植后患者血清PCSK9水平升高，心脏移植后PCSK9抑制试验正在进行中，以评估PCSK9抑制剂(alirocumab)在同种异体心脏移植血管病变背景下的安全性和有效性。然而，PCSK9在排斥反应中的作用以及PCSK9消融对移植后免疫细胞的影响尚不清楚。

肝脏调节移植心脏免疫反应的机理示意图（图源自Circulation ）

巨噬细胞在移植排斥反应中起关键作用，在移植物缺血-再灌注过程中被激活，并通过释放损伤相关的分子模式作为危险信号。在心脏移植排斥反应(HTR)期间，活检中巨噬细胞占移植物浸润细胞的38%至60%；它们通过多种机制导致移植物损伤。一旦巨噬细胞浸润同种异体移植物，它们很容易获得促炎表型并分泌炎性细胞因子，这些细胞因子具有多种功能，包括激活内皮细胞，促进细胞毒性t细胞的产生，诱导CSF-1(集落刺激因子-1)和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)的产生。

根据其功能和表型，巨噬细胞分为促炎(M1)和抗炎(M2或替代)状态，其中M1(如iNOS[诱导型一氧化氮合酶]、IL-12[白细胞介素1]、IL-6[白细胞介素6]、TNF和CD86)和M2表型标记物(如CD206、ARG1、CD36、CCL22和CCL17)的水平分别升高。最近的研究表明，巨噬细胞的功能受细胞代谢，尤其是脂质代谢的影响。CD36是一种广泛表达于免疫和非免疫细胞的2型细胞表面标志物。CD36作为一种信号受体和脂肪酸转运体，调节免疫细胞的代谢和命运。CD36在巨噬细胞上表达，促进巨噬细胞向抗炎表型转化。此外，CD36促进树突状细胞和T细胞的抗炎功能。然而，CD36在移植物浸润性巨噬细胞中的作用尚不清楚。

该研究通过PCSK9/CD36途径描述了HTR期间肝脏免疫调节的关键作用。研究发现，在HTR期间，患者和小鼠血清PCSK9升高。PCSK9消融术可减轻HTR。通过多器官分析，研究证实PCSK9主要来源于HTR期间的肝脏。通过肝脏多组学研究和体外实验，研究发现TNF-α和IFN-γ(通过SREBP2协同促进PCSK9在肝细胞中的表达。该研究从机制上确定了HTR期间移植物浸润巨噬细胞上的CD36是PCSK9的靶点。此外，体内和体外研究表明PCSK9以CD36依赖的方式调节巨噬细胞功能。综上所述，这些发现揭示了HTR期间肝脏通过PCSK9/CD36通路进行免疫调节的新机制，该通路影响巨噬细胞的表型和功能，并提示该通路的调节可能是HTR的潜在治疗靶点。

原始出处：

Xi Zhang， Heng Xu， Jizhang Yu， et al. Immune Regulation of the Liver Through the PCSK9/CD36 Pathway During Heart Transplant Rejection. https：//doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.062788Circulation. 2023；0.