Science：为什么随着年龄增长，睡个好觉变得越来越难？

睡眠是人体的一种修复过程，可以恢复精神和解除疲劳。人的一生中，大约三分之一的时间是在睡眠中度过，良好的睡眠是国际社会公认的三项健康标准之一，而睡眠时间过短、过长或睡眠不佳均会影响健康，从高血压到心脏病、糖尿病、抑郁症，甚至是痴呆症。

众所周知，随着年龄的增长，睡眠时间呈现递减趋势。据调查，老年人平均每晚都会觉醒3-4次，并有44%的人几乎都伴随着失眠度过夜晚。超过一半的65岁及以上的人抱怨睡眠质量差，但其潜在的生物学因素仍然知之甚少。

2022年2月25日，美国斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Science 上发表了题为：Hyperexcitable arousal circuits drive sleep instability during aging 的研究论文。

该研究表明，影响复极化的KCNQ2/3通路的下调会导致Hcrt神经元过度兴奋，从而导致衰老过程中的睡眠不稳定，揭示了老年个体睡眠碎片化的神经机制。通过靶向老年小鼠的KCNQ2/3通路对睡眠连续性进行药物治疗，能够改善其睡眠质量，这为改善老年个体的睡眠质量提供了一种潜在的转化治疗策略。

早期的研究显示，生产下丘脑泌素（Hypocretin）的神经元 Hcrt 在睡眠中起着关键的作用，这是一种关键的大脑化学物质，仅由下丘脑中的一小部分神经元产生，在大脑中的数十亿个神经元中，只有大约50000个产生下丘脑分泌素。

许多动物在变老时，都会经历睡眠质量变差、碎片化睡眠状况，并且还有研究显示，下丘脑泌素的降解会导致人类、狗和小鼠的嗜睡症。因此，研究人员假设相同的机制在哺乳动物中也起作用。

在该研究中，研究人员进一步分析了下丘脑泌素在睡眠中的作用，研究人员选取了两组不同年龄的小鼠，一组是3-5个月的年轻小鼠，一组是18-22个月的年老小鼠，并通过光遗传技术进行研究，结果表明，与年轻小鼠相比，年长小鼠失去了大约38%的下丘脑泌素。

重要的是，通过离体电生理实验发现，留在老年小鼠体内的下丘脑泌素更容易被触发，使其更容易兴奋，这些动物更容易醒来。研究人员表示，这可能是因为“钾通道”随着年龄的老化而退化，钾通道是对许多类型细胞的功能至关重要的生物开关。

敲除年轻小鼠Hcrt神经元

研究人员进一步敲除了年轻小鼠Hcrt神经元中的Kcnq2/3基因，发现可以导致年轻小鼠的睡眠碎片化，一定程度上模拟了老年小鼠睡眠碎片化的特点。

此外，研究人员还使用药理学工具处理老年小鼠Hcrt神经元的静息电位，发现抑制动作电位发放，可以提高睡眠质量。

目前用于提高老年人睡眠质量的安眠药，可能会引起认知障碍或导致老年人跌倒，而针对特定影响睡眠的神经通路的药物可能会与更好的效果。

这项研究表明，影响复极化的KCNQ2/3通路的下调会导致Hcrt神经元过度兴奋，从而导致衰老过程中的睡眠不稳定，揭示了老年个体睡眠碎片化的神经机制。通过靶向老年小鼠的KCNQ2/3通路对睡眠连续性进行药物治疗，能够改善其睡眠质量，这为改善老年个体的睡眠质量提供了一种潜在的转化治疗策略。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abh3021