CDD综述：靶向肿瘤神经支配：前提、承诺和挑战

高瘤内神经密度与多种实体瘤类型的低生存率、高转移率和高复发率相关。 最近的研究表明，癌细胞释放多种神经营养因子和外泌体来促进肿瘤神经支配，此外，浸润神经还可以通过外泌体和神经递质介导多种肿瘤生物学过程。 在这篇综述中，我们通过建立肿瘤神经支配的开创性研究，讨论了肿瘤微环境（TME）中周围神经与肿瘤细胞之间的通讯，并揭示了神经肿瘤对致癌过程、血管生成、淋巴管生成和免疫的调节机制。 最后，我们讨论了“老药新用”针对TME通讯的前景方向，明确了预防肿瘤恶性能力的新路线。

事实

• 某些实体瘤的神经支配与不良预后相关。
• 瘤内神经作为恶性因子，在肿瘤进展中发挥着重要作用，其密度决定了肿瘤的恶性能力。
• 肿瘤中的神经可以调节多种生物过程，如血管生成、淋巴管生成、免疫和炎症、成纤维细胞和细胞外基质、DNA修复和癌基因激活。
• 另外，肿瘤细胞还参与肿瘤微环境中的轴突发生、神经发生和神经重编程过程。
• 靶向神经支配为肿瘤治疗提供了巨大的研究前景。

开放式问题

• 如何通过切断实体瘤神经来实现临床治疗？
• 如何靶向神经-肿瘤通讯来阻止肿瘤进展？
• 肿瘤微环境中介导轴突发生、神经发生和神经重编程过程的主要生物分子是什么？
• 临床神经药物能否成为治疗肿瘤的途径？

癌症是当今社会一个主要的健康问题,其影响日益增大。2018年全球新发癌症病例约1810万例,癌症相关死亡960万例。实体肿瘤是通过原发性癌细胞的增殖和发展形成的,这些细胞在生长过程中会积累遗传变异,并获得侵袭性或转移性的特点。然而,有些转移可发生在没有原发肿瘤形成的情况下。事实上,原发肿瘤的增殖和继发肿瘤的侵袭转移受不同且至少部分独立的机制调控。癌症的病理生理学极其复杂,存在显著的时空变异,且考虑治疗方案时需要综合多种因素。这种复杂性在很大程度上源于癌症的表观遗传特征,使其能适应持续变化。此外,癌细胞具有一定的“干细胞”性质;许多胚胎发育相关基因和剪接变异体均可在癌细胞中表达。遗憾的是,由于药物耐药性的出现,目前常用的治疗手段存在诸多局限,包括毒性作用、对正常组织的损伤以及高昂的治疗费用。从初诊到后期临床管理,目前对癌症的需要尚未得到满足。因此,确定功能性标志物和阐明癌症发展机制,对其早期诊断和长期有效治疗具有重要意义。

越来越多的证据表明,癌症预后与肿瘤内神经浸润相关。这一现象多见于高度神经支配的器官或组织,尤其是胰腺癌(接近100%)、80%的头颈癌、75%的前列腺癌以及33%的结直肠癌。浸润神经的密度与肿瘤转移、发病率和死亡率正相关,并被证实是多种癌症患者生存预后的独立危险因素,包括前列腺癌、胃癌、胆管癌、头颈癌以及宫颈癌。在胰腺癌、前列腺癌、胃癌和结肠直肠癌中,浸润神经的密度与复发风险相关。此外,癌症相关神经可延伸入中枢神经系统,激活转移的前体细胞,从而可能直接促进肿瘤转移。

在临床研究证据的推动下,新的转化医学治疗方法正致力于靶向肿瘤微环境中神经与肿瘤细胞的相互作用。本综述总结了癌细胞调控神经发生的作用,以及神经如何调节肿瘤微环境促进癌症发展。我们的目标是帮助临床医生和科研人员深入理解肿瘤与神经之间相互作用的机制。

癌症神经调节

由于肿瘤生长需要增加血管生成，因此血管密度增加是肿瘤组织中观察到的最早的组织学变化之一。 先前的研究表明，随着癌症从癌前病变进展为显性癌症，神经密度几乎可以翻倍至非肿瘤对照组的水平。 正如电线为电路供电一样，神经可以被认为是为组织提供信息输入。 去神经模式可以阻止这种信号传导机制，因此被认为是治疗肿瘤的有效方法（图1）。

图：A 在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞释放 GDNF、BDNF、NGF、Artemin、Neuturin、EphrinB1 和 Netrin-1 等神经源性因子，诱导神经轴突生长。 神经营养蛋白与其神经上的同源受体结合影响轴突发生。 B 肿瘤细胞可以通过循环系统将神经祖细胞招募到肿瘤造口中，在那里它们受到 TME 因子的刺激分化成成熟的神经。 此外，神经还可以通过多种信号直接调控癌症干细胞。 C 先前的研究表明，与癌症相关的细胞外囊泡在这一重编程过程中发挥着重要作用。

癌症相关轴突形成

共培养实验发现,小鼠背根神经节在前列腺癌细胞上形成突起,促进神经细胞向癌细胞的分化(也观察到癌细胞向神经的迁移),这减少了癌细胞与神经之间的距离,促进了癌细胞-神经交联系统的形成。器官和组织中轴突的形成增加了组织的神经密度。通过对前列腺的二维和三维重建,Ayala等人发现前列腺癌患者组织中的神经密度和大小显著增加,证实了与癌症相关的神经轴突形成。轴突形成已在前列腺癌前病变组织中被观察到,它可能是早期事件或支持前列腺癌发生的关键因素。此外,该研究还发现,轴突导向分子信号蛋白(semaphorins)是轴突形成过程中最大、最重要的家族。研究中,信号蛋白4F在DU-145细胞中高表达,并可在与PC-12细胞共培养时被这些细胞分泌。它可能通过与神经毡蛋白(NP)的PDZ结合序列结合发挥作用。与阴性对照组相比,S4F可以诱导神经突起生成并使神经突起长度增加近3倍。另一项研究观察到S4F的小干扰RNA抑制剂可以减少神经过度生长和神经突起生成。这是首次证明癌细胞可以分泌已知的促进轴突形成的神经营养因子。有趣的是,免疫相关分子CD72和Tim2虽与信号蛋白亲和力较低,但仍可促进T细胞的激活和分化。这表明信号蛋白不仅在轴突形成中发挥多种功能,也参与免疫系统功能。

随后乳腺癌研究也证明乳腺癌细胞可以促进轴突形成。在N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)诱导的乳腺癌大鼠模型中,免疫荧光实验显示癌组织中生成了轴突,且神经密度增加。有趣的是,在癌组织中检测到感觉神经和交感神经,但未观察到副交感神经。感觉神经的分布及交感-副交感神经失调与癌症的发生和进展密切相关。头颈鳞状细胞癌、胰腺导管腺癌、宫颈癌和基底细胞癌均表现出对感觉神经的依赖性。如前所述,前列腺癌细胞可以诱导交感神经轴突生成,而作为互惠过程,交感神经激活可以诱导肾上腺素受体激活,进而加速肿瘤生长。而肿瘤内交感神经激活可以增强细胞对细胞毒性化疗药物的抵抗力。根据上述研究,癌症相关轴突形成主要发生在感觉神经和交感神经,而癌细胞对副交感神经轴突形成的影响还有待进一步研究。这些研究还表明,交感神经信号传导可能是潜在的治疗靶点,而癌症相关轴突形成也可能推动癌症进展。然而信号之间如何传递这一问题仍未得到解答。对外泌体的深入研究可能会在这方面取得进展。

在一项关于肿瘤细胞调控轴突形成的研究中,Paola等发现外泌体释放受损的癌细胞对神经的影响较对照组少,而抑制外泌体释放也减弱了癌症神经支配。体外和体内研究发现,外泌体中的EphrinB1可以显著促进轴突形成和癌症神经支配,而ephrinB1的缺失不会引起这种现象。与HPV阴性癌症外泌体相比,EphrinB1表达更高的HPV阳性口腔鳞状细胞癌外泌体显示出更强的轴突形成能力。在结肠直肠癌细胞系、黑色素瘤细胞系和乳腺癌细胞系(用CD9标记外泌体)中也观察到类似结果。EphrinB1可以激活Eph受体酪氨酸激酶并诱导MAPK信号激活,但其在轴突形成中的MAPK激活作用机制尚不清楚。

综上,这些结果表明,HPV阳性癌细胞释放的CD9+外泌体具有更强的促进体内癌症神经支配的能力。其他癌细胞系外泌体也显示了促进轴突形成的证据,表明在其他实体瘤中,癌细胞释放的外泌体可能也可诱导癌症神经支配,并通过轴突形成为肿瘤提供血液供应以促进癌症生长。一致的是,既往研究发现EphrinB1具有促血管生成的性质。研究还发现神经和血管分布存在一定程度的相似性。另外,最近研究发现缺氧可以诱导促红细胞生成素(EPO)/EPOR相关的树突棘密度增加,这可能通过海马CA1区锥体神经元中的EPO和EPOR转录前调控实现。已知肿瘤微环境中存在大量缺氧区域,所以TME中的缺氧是否参与轴突形成调控仍不清楚,但结合前述,在某些神经支配型肿瘤如前列腺癌和结肠直肠癌中,缺氧可能对轴突形成有重大影响。

上述研究表明神经与轴突形成存在一定关联。尽管如此,干扰癌细胞外泌体释放或阻断神经对外泌体的响应可能是有效的癌症治疗策略,这需要进一步验证。如果证实有效,这可能带来重要的临床转化。

癌症驱动神经发生

除了轴突形成研究,Ayala等还提出癌细胞可以促进神经发生。在前列腺癌中,神经节中神经元数量的增加表明癌症发生和进展过程中存在神经发生。但是值得注意的是,这个过程可能更具肿瘤特异性。在正常前列腺中,交感神经在受损后可以再生,研究推测这可能是轴突形成的结果,没有证据表明有神经发生。而在前列腺癌中,与正常前列腺组织相比,新生的自主神经可渗透入肿瘤组织,并通过激活β-肾上腺素能信号和毒力学胆碱能信号传导分别促进癌症的发生和进展。DCX是位于发育中中枢神经系统和成人神经发生区的神经前体细胞的典型细胞标志物。人类前列腺原发癌基质中含有DCX阳性细胞,这些细胞还表达神经祖细胞特异性标志物,如PSA-NCAM和Internexin。Mauffrey等研究表明,神经祖细胞可以通过血流从室下区的神经发生区迁移到癌组织和转移部位,在那里分化为成熟的肾上腺素能神经表型。将前列腺癌患者分为高危和低危组,DCX阳性细胞密度与癌症侵袭和复发高度相关,DCX阳性祖细胞可以启动神经发生并分化为肾上腺素能神经,参与前列腺癌的恶性进展,但具体的细胞吸引和分化机制仍不清楚。该研究阐明了中枢神经系统与前列腺癌之间的相互作用,揭示了中枢神经前体细胞可特异性迁移和定向至肿瘤,并分化为肾上腺素能神经元以促进原发肿瘤的发展和转移。类似地,在肺腺癌中,该过程也可以增加骨基质活性而不引发骨转移,并可远距离驱动骨中性粒细胞反应。

这些研究阐明了癌细胞如何与远处组织和器官沟通,招募所需细胞,并强调了神经发生的重要性。但值得注意的是,癌细胞也可以以相同方式耗竭正常细胞。事实上,临床肿瘤学研究表明,接受化疗的患者较未接受化疗者更易出现脑神经干细胞损伤和认知功能下降。这可能是因为癌细胞耗竭了神经干细胞所致。这些发现为癌症的诊断和监测开辟了新途径,并提示抑制神经干细胞向肿瘤迁移及靶向肿瘤微环境中的神经干细胞可能具有治疗潜力。

除远程调控外,癌细胞还可以从癌干细胞分化生成新神经元。Lu等从胃癌和结肠直肠癌患者组织中获得癌干细胞(CSC),通过皮下和腹腔注射建立模型,免疫荧光结果显示,单克隆CSC子集可在体内分化为MAP阳性神经细胞,即可被诱导向神经细胞分化。部分结肠和胃CSC分化为表达交感神经标志酪氨酸羟化酶(TH)的细胞,分化的胃CSC中有表达副交感神经标志性蛋白质子乙酰胆碱转运体(VaChT)的细胞。这表明人胃癌和结肠直肠癌CSC可以生成功能性自主神经细胞,新生神经细胞的产生部分依赖于CSC的分化。削弱CSC向神经元分化的能力可以在一定程度上抑制癌症生长。此外,CSC向血管内皮细胞的转分化可能是癌症血管生成和耐药性的机制之一。因此,需要针对CSC向神经元分化进行干预,同时抑制其向其他方向的分化,以防止癌症对抗神经/血管治疗产生耐药性。

癌症诱导神经重编程

研究发现,在癌症发展过程中常可观察到细胞外囊泡诱导的神经重编程,这表明癌细胞来源的细胞外囊泡可参与癌相关轴突形成。p53缺失的头颈癌细胞释放的外泌体可以携带多种miRNA参与轴突形成,p53敲除或突变(p53C176F和p53A161s)会增加神经纤维数目。外泌体miRNA的RNA测序分析显示,差异表达基因与神经元生长、形态发生、突触形成、分化、干性和突触传递高度相关。与野生型p53相比,缺失或突变p53的口咽癌组织中酪氨酸羟化酶(TH,肾上腺素能神经)阳性纤维密度显著增加,而乙酰胆碱转运蛋白(副交感神经)阳性纤维密度几乎无变化。这表明肾上腺素能神经聚集与p53缺陷癌细胞释放的细胞外囊泡相关。此外,在体研究显示,给肿瘤内注射p53缺失外泌体后可以检测到肾上腺素分泌,提示p53缺失外泌体可以诱导神经重编程,而Rab27A和Rab27B的敲除可抑制此过程。Rab27A和Rab27B是细胞外囊泡释放的关键蛋白,参与细胞间通信和肿瘤微环境调节。因此,干扰这些蛋白可损害囊泡运输和选择性载荷,抑制癌症表型恶化。对外泌体miRNA测序分析显示,p53缺失口咽癌外泌体中miR-34a和miR-141-5p表达显著下调,而抑制野生型p53细胞外泌体中的miR-34a和miR-141-5p可产生类似p53缺失的效应。但是miR-141-5p作用较弱,提示外泌体中的miR-34a和miR-141-5p参与神经重编程,miR-34a起主要作用。此外,miR-34a下调不仅促进感觉神经发生,还可诱导产生肾上腺素的神经转分化。

既往研究显示miR-34a在间质干细胞和癌干细胞分化中发挥重要作用。有趣的是,miR-34a在成年哺乳动物大脑中高度表达,参与各类神经发育和病理过程。miR-34a可以调节神经干/祖细胞的分化和神经发生。这些结果提示肿瘤细胞可能通过新的潜在机制重编程微环境中的神经细胞。

这里需说明的是,miR-34a下调不仅诱导神经重编程,还促进感觉神经发生。根据感觉神经生理分布特点,三叉神经广泛分布于口腔,口腔癌相关疼痛最为常见。因此miR-34a可能通过抑制神经浸润来减轻口腔癌患者的癌痛。但应注意不同癌症类型的生理特点存在差异。如在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等肿瘤中,自主神经发挥主要作用,但在其他癌症中的作用不明确。

神经在肿瘤生物学中的作用

到目前为止,我们已经总结了邻近神经细胞对癌细胞的调节作用,但神经对癌症的影响是广泛和复杂的。关于神经对癌症生物学影响的早期研究受到临床观察的启发,即压力与癌症进展之间可能存在潜在联系。由于下丘脑-垂体-肾上腺轴和糖皮质激素以及交感神经-肾上腺轴的异常,反复承受压力的个体更易患病。交感神经系统通过释放儿茶酚胺等神经递质将信息传递给人体几乎所有器官。近期药物流行病学数据显示,癌症患者如果在诊断前服用β-肾上腺素能阻滞剂,可减少不良病情。

动物模型试验分析表明,行为应激可以加速包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤和胰腺癌等多种癌症的进展。促进癌症进展的机制涉及DNA修复、癌基因激活、血管生成、淋巴管生成、免疫炎症、成纤维细胞、细胞外基质等(图2)。中枢神经系统和肿瘤微环境中的神经细胞均可对癌症产生重大影响。本节将讨论神经细胞对肿瘤微环境各成分的影响。

图2：神经与多种基质和恶性成分相互作用，在肿瘤发展过程中促进肿瘤生长和扩散。 来自肾上腺素能神经的信号刺激血管生成和淋巴管生成并激活肿瘤转移途径。 该信号还通过抑制葡萄糖转运蛋白 (GLUT1) 表达来激活 T 细胞，从而导致代谢激活减少。 此外，肾上腺素能神经通过向肿瘤招募 T 辅助细胞 1 细胞（Th1 细胞）来帮助维持免疫抑制微环境。 去甲肾上腺素 (NA) 诱导癌症相关成纤维细胞 (CAF) 产生重塑 ECM 的 I 型胶原蛋白。

血管生成

血管生成是癌症生长所必需的,它通过生成新血管来扩展现有血管系统。在组织基质中,肾上腺素能神经与血管(主要是小动脉和毛细血管)关系密切,神经纤维与血管并行有序排布,二者连接方式存在深层相似性,轴突导向分子参与了这一共同调控模式。最近研究显示,在前列腺癌中,肾上腺素能神经源性去甲肾上腺素可以激活内皮细胞β-肾上腺素能受体信号通路,是促进癌细胞指数增殖的关键因素。敲除编码β2-肾上腺素受体的ADRB2基因可以通过增强内皮细胞氧化磷酸化来抑制血管生成。同时敲除Adrb2和编码细胞色素c氧化酶组装因子的Cox10可以阻止Adrb2敲除引起的代谢转变,从而抑制前列腺癌进展。儿茶酚胺等神经递质可以激活ADRB2,并激活内皮细胞环AMP-蛋白激酶A信号通路,这是促进血管生成的关键途径之一。这提示抑制cAMP信号可能是预防肿瘤血管生成的有效新策略。在组织发育和肿瘤进程中,内皮细胞依赖糖酵解进行定向迁移,这对血管生成必不可少。在前列腺上皮内瘤变高级别组织中,神经纤维(TH+)和内皮细胞(CD31+)荧光共定位增加,提示神经细胞和内皮细胞距离缩短与前列腺癌恶性程度增加相关。有趣的是,在肿瘤形成的前18天内,对照组和Adrb2受体敲除组在肿瘤大小、血管通透性或缺氧方面没有差异,但之后差异显著。

淋巴管生成

淋巴系统在免疫功能发挥重要作用,从而影响疾病进程。生理上它通过淋巴管将细胞和溶质从周围间质液引流到淋巴结,在淋巴结进行免疫监测,以维持机体内环境稳定。此外,它还可以通过将免疫细胞带离感染部位参与消除炎症。在肿瘤中,淋巴系统为癌细胞转移提供逃逸通道,也是促进癌细胞侵袭性化学因子的丰富来源。淋巴系统类似血管系统,受肾上腺素能神经和交感神经丝支配。急性交感神经兴奋可以增加淋巴管收缩和淋巴循环淋巴细胞输出。在乳腺癌原位和转基因模型中,应激可以促进肾上腺素从神经系统释放,激活癌细胞释放VEGFC促进淋巴管生成和重塑,并增加基质细胞VEGFR3(FLT4)的表达。此外,β-肾上腺素受体信号可以促进巨噬细胞表达COX2,增加PGE2分泌,进而激活癌源性VEGFC释放促进转移。上述结果提示在淋巴管生成过程中,神经源性儿茶酚胺可能通过炎症信号和VEGFC/FLT4发挥正向作用。与血管生成类似,去交感支配可以减少淋巴管生成,并降低肿瘤侵袭性。深入研究发现β受体阻滞剂可以降低淋巴结和远处转移风险,为临床减少淋巴结和远处转移提供了方向。

免疫和炎症

淋巴细胞激活和肿瘤浸润是机体抗肿瘤免疫应答的重要组成部分。压力可以增加淋巴细胞激活并促进炎症细胞因子如IL-6的生成。应激卵巢癌患者肿瘤组织中去甲肾上腺素和IL-6的表达水平较非应激患者组显著升高。体外研究显示,去甲肾上腺素可以通过β2-肾上腺素受体信号通路促进卵巢癌细胞释放促炎细胞因子IL-6和IL-8。然而,高度神经支配的组织中激活的T辅助细胞水平较低。β2-肾上腺素受体激活可以抑制葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达,减少CD8+ T细胞葡萄糖摄取,从而抑制其激活并导致免疫逃逸。此外,肾上腺素信号还可以损伤CD8+ T细胞线粒体功能和数量。这表明肾上腺素信号与T细胞代谢紧密相关,参与免疫激活。另外,TME中肿瘤坏死因子增加也有助于吸引巨噬细胞聚集,应激导致的肾上腺素神经激活使乳腺癌异种移植模型中肿瘤相关巨噬细胞明显增加。有趣的是,无论是肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤浸润淋巴细胞还是骨髓抑制细胞表达β2-肾上腺素受体,在乳腺癌转基因小鼠中敲除髓源性抑制细胞ADRB2基因后,肿瘤生长减缓,血浆免疫抑制分子减少。因此肿瘤微环境中神经信号的免疫调节机制需要进一步探讨。总之,肾上腺素信号传导的切断或阻断可能为改善高度神经支配肿瘤的免疫治疗反应提供新方法。

成纤维细胞和细胞外基质

肿瘤微环境三维结构和成分的改变极大影响肿瘤的进展和转移。例如在许多肿瘤中,致密的细胞外基质沉积是促进性结缔组织反应的一部分,它通过物理和化学屏障作用抑制免疫细胞浸润,创造免疫优势的微环境。同时,细胞外基质成分变为以I型胶原为主的形式,形成促血管生长的超大分子聚合物,有助新生血管和神经的迁移。此外,虽然早期增加的细胞外基质密度有助阻止免疫细胞进入,但在疾病的晚期转移阶段,基质金属蛋白酶可降解细胞外基质,使癌细胞得以迁移和扩散。胶原重塑是肿瘤晚期扩散的关键。在胰腺癌原位小鼠模型中,应激引起的肾上腺素信号可以使基质间质细胞中基质金属蛋白酶表达增加100倍,并促进转移,而β-受体阻滞剂普萘洛尔可以抑制此表型。同样,在乳腺癌原位模型中,基质中的肾上腺素信号通过肾上腺素受体增加胶原重塑,从而增强转移,而去甲肾上腺素的减少可以抑制这一过程。

DNA修复

β-肾上腺素能信号通路可以抑制 DNA 损伤修复和 p53 相关的细胞凋亡过程，表明 SNS 活性增加可能促进肿瘤发生或染色体不稳定。 肾上腺素信号传导的长期激活可导致 ARRB1/AKT 介导的 MDM2 激活。 作为一种 E3 连接酶，MDM2 通过与 p53 相互作用促进 p53 的快速降解，并抑制其转录。 肾上腺素信号激活MDM2促进胸腺和睾丸中p53快速降解，导致受损DNA积累，增加组织中染色体畸变的概率； β-受体拮抗剂普萘洛尔的给药阻断了这一过程。 在乳腺癌中也发现了类似的结果，普萘洛尔有效增加 p53 的表达并抑制癌细胞的生长。 但值得注意的是，神经分布根据不同组织和细胞的生理状况存在显着差异，不同癌细胞中肾上腺素能受体的分布也有其自身的特点。

癌基因激活

β-肾上腺素能信号通路刺激多种致癌信号通路，包括 Src 和 HER2（由 ERBB2 编码）的信号通路。 在 HER2 阳性细胞中，β 肾上腺素受体激活信号转导器和转录激活剂 3 (STAT3)，进而激活 ERBB2 启动子以刺激基因转录。 β-肾上腺素能受体诱导去甲肾上腺素的释放通过ADRB/cAMP/PKA轴磷酸化SCR S17，并进一步激活Y419磷酸化，导致肿瘤生长。 有趣的是，在乳腺癌中，另一项研究发现HER2过度表达或ERK信号持续激活可导致乳腺癌细胞分泌肾上腺素，从而上调β2受体的表达。 β2受体的激活反过来又可以促进HER2 mRNA的表达并增强其启动子活性。 这种正反馈途径对于乳腺癌细胞的增殖和迁移至关重要。

一项有趣的研究发现，神经应激会诱导儿茶酚胺的分泌，儿茶酚胺参与病毒相关的致癌过程。 在 B 细胞淋巴瘤和卡波西肉瘤中，β-肾上腺素能信号传导诱导 PKA/cAMP 反应元件结合蛋白 (CREB) 信号传导并激活卡波西肉瘤相关人类疱疹病毒 8 (HHV8) 基因组。 病毒基因组上调 Rta 的表达，Rta 是 HHV8 的主要调节因子。 这有助于了解病毒引起癌症的分子机制。

靶向肿瘤神经支配

自上世纪以来，研究人员尝试通过手术切断神经来阻止肿瘤生长和转移。 利用手术或化学方法切断交感肾上腺能神经可以抑制前列腺癌的发生，阻断副交感胆碱能神经信号可以减少前列腺癌细胞的扩散。 同样，迷走神经切断术或真皮感觉神经消融术分别会损害胃癌或皮肤癌（非黑色素瘤形式）的发展。 其他方法，例如 6-羟基多巴胺 (6HODA) 和电刺激，也用于阻断神经输入。 然而，这些技术都存在一些缺点，即不同的肿瘤组织有不同的神经支配方式，如胃、胰腺、乳腺等分泌腺肿瘤，神经支配的程度也不同，因此，针对神经 输入信号为某些特定肿瘤提供了一种有前景的方法，但在其他肿瘤中还需要进一步探索。

关于肿瘤生物学中自主神经系统的调节，特别是副交感神经系统的调节，还有许多问题有待澄清。 在靶向治疗时代，放疗和化疗与β受体阻滞等辅助治疗策略相结合，可以提供高度协同的方法来控制癌症进展。 此外，心理社会因素对肿瘤的影响也不容低估。 长期以来，人们一直怀疑压力、抑郁和社会支持等生物学行为会影响癌症的发生和疾病进展，目前正在探索这些影响的分子机制。 实验室模型的最新研究结果表明，生物行为可以通过神经内分泌系统直接影响癌细胞的功能活动。 在一项对 4825 名受试者调查心理因素与肿瘤发生之间关系的大规模研究中，发现慢性心理压力与肿瘤发生的高风险相关。 压力大的性格、不良的应对方式、消极的情绪反应和较差的生活质量与较高的癌症发病率、较差的生存率和较高的癌症死亡率有关。 慢性和急性压力也是癌症患者复发的预测因素。 有趣的是，血浆肾上腺素和去甲肾上腺素水平在慢性和急性应激期间显着波动。 同样，在前列腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，压力和焦虑诱导组织儿茶酚胺增加，从而激活 ADRB2/cAMP/PKA 信号传导并增加肿瘤生长和血管生成。 但需要注意的是，除了神经内分泌激素外，周围神经也发挥着重要作用。 研究人员发现，一些癌症组织神经分布丰富，这些肿瘤中的神经细胞可以以外泌体的形式释放信号因子，促进肿瘤生长。

结论和评论

在进一步了解神经信号在癌症发生和进展中的作用后，神经信号已成为治疗靶标。 随着手术技术的进步和对自主神经解剖学的更深入了解，已经开发出更精确的去神经手术。

胰腺癌的化学去神经可以有效减少临床上无法控制的癌症疼痛，但正如作者所说，这种去神经不是永久性的。 重复注射肉毒毒素可有效治疗小鼠前列腺癌； 然而，这项研究并未转化为人类临床成功（NCT01520441）； 因此，去神经治疗的频率、剂量和持续时间需要进一步研究。 在胃癌的临床治疗中，接受迷走神经切断术联合胃切除术的患者比单纯接受胃切除术的患者胃癌复发率较低。 这表明去神经术可以作为辅助治疗，以提高手术治疗的成功率。

在这篇综述中，我们提出的证据表明，重编程信号的激活和招募神经细胞的再生途径是癌症发生和进展的重要因素。 自主神经和感觉神经群在不同肿瘤组织中的作用可能因天然组织的类型以及天然神经的神经支配模式而异。 随着基因工程和成像技术的最新进展，神经细胞在 TME 中的作用取得了进展。 然而，许多问题仍有待解答。 例如; 肿瘤发生不同阶段的神经发生和轴突发生涉及哪些因素？ 我们如何才能靶向肿瘤特异性通路而不影响身体其他部位已建立的神经回路？ 神经系统会作为反馈介导肿瘤的发生和发展吗？ 新兴技术，例如电子药物，可能有助于弥补这一差距并提供微创工具。 总而言之，这些数据表明神经聚集是癌症的一个新特征，多种手术、药物和其他干扰 TME 中神经信号传导的方法代表了一种有前途的癌症治疗新策略。

参考文献：

Li, X., Peng, X., Yang, S. et al. Targeting tumor innervation: premises, promises, and challenges. Cell Death Discov. 8, 131 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-00930-9