ARD：ALPK1功能获得性突变导致NF-κB介导的自身炎症性疾病：ROSAH综合征患者的功能评估、临床表型和病程
2022-08-28 MedSci原创 MedSci原创
ROSAH综合征（视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗和头痛）是一种由ALPK1功能获得性突变引起的自身炎症性疾病，疾病的某些特征适合免疫调节治疗。
目的：为了验证由ALPK1显性突变引起的ROSAH（视网膜营养不良、视神经水肿、脾肿大、无汗和头痛）综合征是一种自身炎症性疾病的假设。
方法：这项队列研究系统地评估了27名ROSAH综合征患者的炎症特征，并研究了ALPK1突变对免疫信号传导的影响。进行了临床、免疫学和放射学检查，10名患者经验性地开始接受抗细胞因子治疗并进行监测。外显子组测序用于鉴定新的致病突变。细胞因子分析、转录组学、免疫印迹和敲入小鼠用于评估ALPK1突变对蛋白质功能和免疫信号传导的影响。
结果：大多数队列携带p.Thr237Met突变，但该合作组还发现了一个新的ROSAH相关突变 p.Tyr254Cys。几乎所有患者都表现出至少一种与炎症一致的特征，包括反复发烧、头痛伴脑膜增强和MRI上基底节/脑干过早矿化、变形性关节炎和AA淀粉样变性。然而，即使在家庭内部，也存在显著的表型差异，一些成年人并不具有功能性视觉缺陷。虽然抗TNF和抗IL-1疗法可抑制全身炎症并改善生活质量，但抗IL-6（托珠单抗）是唯一改善眼内炎症的抗细胞因子疗法（两名患者中的两名）。患者的原始样本和突变ALPK1构建体的体外测定显示免疫激活，NF-κB信号传导、STAT1磷酸化和干扰素基因表达特征增加。具有Alpk1 T237M突变的敲入小鼠表现出亚临床炎症。在该队列中，通常不归因于炎症的临床特征也很常见，包括牙根短、牙釉质缺陷和唾液流量减少。
结论：ROSAH综合征是一种由ALPK1功能获得性突变引起的自身炎症性疾病，疾病的某些特征适合免疫调节治疗。
出处：Kozycki CT, Kodati S, Huryn L, et al. Gain-of-function mutations in ALPK1 cause an NF-κB-mediated autoinflammatory disease: functional assessment, clinical phenotyping and disease course of patients with ROSAH syndrome. Ann Rheum Dis. 2022 Jul 22: annrheumdis-2022-222629. doi: 10.1136/annrheumdis-2022-222629. Epub ahead of print. PMID: 35868845.
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